Nemaline myopathy (NM) caused by mutations in the gene encoding nebulin (NEB) accounts for at least 50% of all NM cases worldwide, representing a significant disease burden. Most NEB-NM patients have autosomal recessive disease due to a compound heterozygous genotype. Of the few murine models developed for NEB-NM, most are Neb knockout models rather than harbouring Neb mutations. Additionally, some models have a very severe phenotype that limits their application for evaluating disease progression and potential therapies. No existing murine models possess compound heterozygous Neb mutations that reflect the genotype and resulting phenotype present in most patients. We aimed to develop a murine model that more closely matched the underlying genetics of NEB-NM, which could assist elucidation of the pathogenetic mechanisms underlying the disease. Here, we have characterised a mouse strain with compound heterozygous Neb mutations; one missense (p.Tyr2303His), affecting a conserved actin-binding site and one nonsense mutation (p.Tyr935*), introducing a premature stop codon early in the protein. Our studies reveal that this compound heterozygous model, NebY2303H, Y935X, has striking skeletal muscle pathology including nemaline bodies. In vitro whole muscle and single myofibre physiology studies also demonstrate functional perturbations. However, no reduction in lifespan was noted. Therefore, NebY2303H,Y935X mice recapitulate human NEB-NM and are a much needed addition to the NEB-NM mouse model collection. The moderate phenotype also makes this an appropriate model for studying NEB-NM pathogenesis, and could potentially be suitable for testing therapeutic applications.

中文翻译：

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在复合杂合小鼠模型中，Nebrin nemaline肌病重现了Neb的错义和无义突变。

由编码星云蛋白（NEB）的基因突变引起的线型肌病（NM）占全世界所有NM病例的至少50％，代表着巨大的疾病负担。由于复合杂合基因型，大多数NEB-NM患者患有常染色体隐性遗传疾病。在为NEB-NM开发的少数​​鼠模型中，大多数是Neb敲除模型，而不是带有Neb突变的模型。另外，一些模型具有非常严重的表型，这限制了它们在评估疾病进展和潜在疗法方面的应用。现有的鼠类模型均不具有能够反映大多数患者中存在的基因型和结果表型的复合杂合Neb突变。我们旨在开发一种与NEB-NM的潜在遗传基因更紧密匹配的小鼠模型，以帮助阐明该疾病的致病机制。在这里，我们表征了具有复合杂合Neb突变的小鼠品系。一种错义（p.Tyr2303His），影响了保守的肌动蛋白结合位点，一种无义突变（p.Tyr935 *），在蛋白质的早期引入了过早的终止密码子。我们的研究表明，这种复合杂合模型NebY2303H，Y935X具有惊人的骨骼肌病理，包括肾上腺素体。体外全肌肉和单肌纤维生理研究也证明了功能性扰动。但是，没有发现寿命降低。因此，NebY2303H，Y935X小鼠概括了人类NEB-NM，是NEB-NM小鼠模型集合中非常需要的补充。中度表型也使其成为研究NEB-NM发病机制的合适模型，并且可能潜在地适合于测试治疗应用。我们已经表征了具有复合杂合Neb突变的小鼠品系；一种错义（p.Tyr2303His），影响了保守的肌动蛋白结合位点，一种无义突变（p.Tyr935 *），在蛋白质的早期引入了过早的终止密码子。我们的研究表明，这种复合杂合模型NebY2303H，Y935X具有惊人的骨骼肌病理，包括肾上腺素体。体外全肌肉和单肌纤维生理研究也证明了功能性扰动。但是，没有发现寿命降低。因此，NebY2303H，Y935X小鼠概括了人类NEB-NM，是NEB-NM小鼠模型集合中非常需要的补充。中度表型也使其成为研究NEB-NM发病机制的合适模型，并且可能潜在地适合于测试治疗应用。我们已经表征了具有复合杂合Neb突变的小鼠品系；一种错义（p.Tyr2303His），影响了保守的肌动蛋白结合位点，一种无义突变（p.Tyr935 *），在蛋白质的早期引入了过早的终止密码子。我们的研究表明，这种复合杂合模型NebY2303H，Y935X具有惊人的骨骼肌病理，包括肾上腺素体。体外全肌肉和单肌纤维生理研究也证明了功能性扰动。但是，没有发现寿命降低。因此，NebY2303H，Y935X小鼠概括了人类NEB-NM，是NEB-NM小鼠模型集合中非常需要的补充。中度表型也使其成为研究NEB-NM发病机制的合适模型，并且可能潜在地适合于测试治疗应用。