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Molecular Networking and Whole-Genome Analysis Aid Discovery of an Angucycline That Inactivates mTORC1/C2 and Induces Programmed Cell Death.
ACS Chemical Biology ( IF 3.5 ) Pub Date : 2020-02-25 , DOI: 10.1021/acschembio.0c00026 Vipin Mohan Dan 1, 2 , Vinodh J S 2, 3 , Sandesh C J 4 , Rahul Sanawar 2 , Asha Lekshmi 2 , R Ajay Kumar 2 , T R Santhosh Kumar 2 , Uday Kiran Marelli 4 , Syed G Dastager 3 , M Radhakrishna Pillai 2
ACS Chemical Biology ( IF 3.5 ) Pub Date : 2020-02-25 , DOI: 10.1021/acschembio.0c00026 Vipin Mohan Dan 1, 2 , Vinodh J S 2, 3 , Sandesh C J 4 , Rahul Sanawar 2 , Asha Lekshmi 2 , R Ajay Kumar 2 , T R Santhosh Kumar 2 , Uday Kiran Marelli 4 , Syed G Dastager 3 , M Radhakrishna Pillai 2
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Rediscovery of known compounds and time consumed in identification, especially high molecular weight compounds with complex structure, have let down interest in drug discovery. In this study, whole-genome analysis of microbe and Global Natural Products Social (GNPS) molecular networking helped in initial understanding of possible compounds produced by the microbe. Genome data revealed 10 biosythethic gene clusters that encode for secondary metabolites with anticancer potential. NMR analysis of the pure compound revealed the presence of a four-ringed benz[a]anthracene, thus confirming angucycline; molecular networking further confirmed production of this class of compounds. The type II polyketide synthase gene identified in the microbial genome was matched with the urdamycin cluster by BLAST analysis. This information led to ease in identification of urdamycin E and a novel natural derivative, urdamycin V, purified from Streptomyces sp. OA293. Urdamycin E (Urd E) induced apoptosis and autophagy in cancer cell lines. Urd E exerted anticancer action through inactivation of the mTOR complex by preventing phosphorylation at Ser 2448 and Ser 2481 of mTORC1 and mTORC2, respectively. Significant reduction in phosphorylation of the major downstream regulators of both mTORC1 (p70s6k and 4e-bp1) and mTORC2 (Akt) were observed, thus further confirming complete inhibition of the mTOR pathway. Urd E presents itself as a novel mTOR inhibitor that employs a novel mechanism in mTOR pathway inhibition.
中文翻译：
分子网络和全基因组分析有助于发现一种使mTORC1 / C2失活并诱导程序性细胞死亡的环孢菌素。
重新发现已知化合物和鉴定所花费的时间，尤其是具有复杂结构的高分子量化合物，降低了人们对药物发现的兴趣。在这项研究中，微生物的全基因组分析和全球自然产品社会（GNPS）分子网络有助于初步了解微生物可能产生的化合物。基因组数据揭示了10个生物合成基因簇，它们编码具有抗癌潜力的次生代谢产物。纯化合物的NMR分析表明存在四环苯并[a]蒽，因此确认了安古环素。分子网络进一步证实了这类化合物的生产。通过BLAST分析，在微生物基因组中鉴定的II型聚酮化合物合酶基因与乌达霉素簇匹配。该信息使得容易鉴定出乌达霉素E和从链霉菌属（Streptomyces sp。）纯化的新型天然衍生物乌达霉素V。OA293。Urdamycin E（Urd E）诱导癌细胞系凋亡和自噬。Urd E通过阻止mTORC1和mTORC2在Ser 2448和Ser 2481的磷酸化，通过使mTOR复合物失活而发挥抗癌作用。观察到mTORC1（p70s6k和4e-bp1）和mTORC2（Akt）的主要下游调节子的磷酸化显着降低，从而进一步证实了mTOR途径的完全抑制。Urd E本身是一种新型的mTOR抑制剂，在mTOR途径抑制中采用了一种新的机制。Urdamycin E（Urd E）诱导癌细胞系凋亡和自噬。Urd E通过阻止mTORC1和mTORC2在Ser 2448和Ser 2481的磷酸化，通过使mTOR复合物失活而发挥抗癌作用。观察到mTORC1（p70s6k和4e-bp1）和mTORC2（Akt）的主要下游调节子的磷酸化显着降低，从而进一步证实了mTOR途径的完全抑制。Urd E本身是一种新型的mTOR抑制剂，在mTOR途径抑制中采用了一种新的机制。Urdamycin E（Urd E）诱导癌细胞系凋亡和自噬。Urd E通过阻止mTORC1和mTORC2在Ser 2448和Ser 2481的磷酸化，通过使mTOR复合物失活而发挥抗癌作用。观察到mTORC1（p70s6k和4e-bp1）和mTORC2（Akt）的主要下游调节子的磷酸化显着降低，从而进一步证实了mTOR途径的完全抑制。Urd E本身是一种新型的mTOR抑制剂，在mTOR途径抑制中采用了一种新的机制。观察到mTORC1（p70s6k和4e-bp1）和mTORC2（Akt）的主要下游调节子的磷酸化显着降低，从而进一步证实了mTOR途径的完全抑制。Urd E本身是一种新型的mTOR抑制剂，在mTOR途径抑制中采用了一种新的机制。观察到mTORC1（p70s6k和4e-bp1）和mTORC2（Akt）的主要下游调节子的磷酸化显着降低，从而进一步证实了mTOR途径的完全抑制。Urd E本身是一种新型的mTOR抑制剂，在mTOR途径抑制中采用了一种新的机制。
更新日期：2020-02-26
中文翻译：
分子网络和全基因组分析有助于发现一种使mTORC1 / C2失活并诱导程序性细胞死亡的环孢菌素。
重新发现已知化合物和鉴定所花费的时间，尤其是具有复杂结构的高分子量化合物，降低了人们对药物发现的兴趣。在这项研究中，微生物的全基因组分析和全球自然产品社会（GNPS）分子网络有助于初步了解微生物可能产生的化合物。基因组数据揭示了10个生物合成基因簇，它们编码具有抗癌潜力的次生代谢产物。纯化合物的NMR分析表明存在四环苯并[a]蒽，因此确认了安古环素。分子网络进一步证实了这类化合物的生产。通过BLAST分析，在微生物基因组中鉴定的II型聚酮化合物合酶基因与乌达霉素簇匹配。该信息使得容易鉴定出乌达霉素E和从链霉菌属（Streptomyces sp。）纯化的新型天然衍生物乌达霉素V。OA293。Urdamycin E（Urd E）诱导癌细胞系凋亡和自噬。Urd E通过阻止mTORC1和mTORC2在Ser 2448和Ser 2481的磷酸化，通过使mTOR复合物失活而发挥抗癌作用。观察到mTORC1（p70s6k和4e-bp1）和mTORC2（Akt）的主要下游调节子的磷酸化显着降低，从而进一步证实了mTOR途径的完全抑制。Urd E本身是一种新型的mTOR抑制剂，在mTOR途径抑制中采用了一种新的机制。Urdamycin E（Urd E）诱导癌细胞系凋亡和自噬。Urd E通过阻止mTORC1和mTORC2在Ser 2448和Ser 2481的磷酸化，通过使mTOR复合物失活而发挥抗癌作用。观察到mTORC1（p70s6k和4e-bp1）和mTORC2（Akt）的主要下游调节子的磷酸化显着降低，从而进一步证实了mTOR途径的完全抑制。Urd E本身是一种新型的mTOR抑制剂，在mTOR途径抑制中采用了一种新的机制。Urdamycin E（Urd E）诱导癌细胞系凋亡和自噬。Urd E通过阻止mTORC1和mTORC2在Ser 2448和Ser 2481的磷酸化，通过使mTOR复合物失活而发挥抗癌作用。观察到mTORC1（p70s6k和4e-bp1）和mTORC2（Akt）的主要下游调节子的磷酸化显着降低，从而进一步证实了mTOR途径的完全抑制。Urd E本身是一种新型的mTOR抑制剂，在mTOR途径抑制中采用了一种新的机制。观察到mTORC1（p70s6k和4e-bp1）和mTORC2（Akt）的主要下游调节子的磷酸化显着降低，从而进一步证实了mTOR途径的完全抑制。Urd E本身是一种新型的mTOR抑制剂，在mTOR途径抑制中采用了一种新的机制。观察到mTORC1（p70s6k和4e-bp1）和mTORC2（Akt）的主要下游调节子的磷酸化显着降低，从而进一步证实了mTOR途径的完全抑制。Urd E本身是一种新型的mTOR抑制剂，在mTOR途径抑制中采用了一种新的机制。
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