Background Aberrant expression of ubiquitin-specific peptide 22 (USP22) has been detected in various cancers. This study aimed to investigate the role of USP22 and the underlying mechanism in human gastric cancer. Methods The expression pattern of USP22 in human gastric cancer was detected in a tissue microarray containing 88 pairs of gastric cancer tissue and adjacent normal tissue samples from patients with primary gastric cancer using immunohistochemical staining. The correlation of USP22 expression with clinical characteristics of patients, as well as their prognostic values in the overall survival of patients, were evaluated. USP22-overexpressing SGC7901 and USP22-silencing AGS cells were used to explore the role of USP22 in gastric cancer cell behavior in vitro and in vivo. Chromatin immunoprecipitation was performed to identify differentially expressed genes induced by USP22 overexpression. Western blot analysis was conducted to detect the activation of RAS/ERK and PI3K/AKT signaling in USP22-overexpressing SGC7901 cells and xenograft tumor tissues. Knockdown of RAS activator son of sevenless 1 (SOS1) was performed to investigate the role of SOS1 in USP22-regulated gastric cancer cell behavior and RAS signaling both in vitro and in vivo. Results USP22 protein expression was significantly increased in human gastric cancer tissues, compared with adjacent normal tissues, and was positively correlated with local tumor stage. Gain- and loss-of-function assays showed that USP22 promoted gastric cancer cell growth and cell cycle transition while suppressing apoptosis in vitro. Consistent results were observed in a xenograft mouse model. Chromatin immunoprecipitation revealed that the overexpression of USP22 induced the upregulation of RAS activator son of sevenless 1 (SOS1) in SGC7901 cells. Western blot analysis showed that USP22 overexpression also induced activation of the RAS/ERK and PI3K/AKT pathways in SGC7901 cells and xenograft tumor tissues. Furthermore, SOS1 silencing could reverse the effects of USP22 on gastric cancer cell behavior and RAS signaling both in vitro and in vivo. Conclusions Our results suggest that USP22 acts as an oncogene in gastric cancer in a SOS1-dependent manner, identifying the USP22/SOS1/RAS axis as a potential therapeutic target in gastric cancer.

中文翻译：

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泛素特异性肽 22 在胃癌中以 7less 1 依赖性方式作为癌基因。

背景已在多种癌症中检测到泛素特异性肽 22 (USP22) 的异常表达。本研究旨在探讨USP22在人胃癌中的作用及其潜在机制。方法 采用免疫组化染色方法，在含有 88 对胃癌组织和原发性胃癌患者邻近正常组织样本的组织芯片中检测 USP22 在人胃癌中的表达模式。评估了 USP22 表达与患者临床特征的相关性，以及它们在患者总生存期中的预后价值。使用过表达 USP22 的 SGC7901 和沉默 USP22 的 AGS 细胞来探索 USP22 在体外和体内胃癌细胞行为中的作用。进行染色质免疫沉淀以鉴定由 USP22 过表达诱导的差异表达基因。进行蛋白质印迹分析以检测过表达 USP22 的 SGC7901 细胞和异种移植肿瘤组织中 RAS/ERK 和 PI3K/AKT 信号传导的激活。进行了 RAS 激活子 7less 1 (SOS1) 的敲除，以研究 SOS1 在体外和体内 USP22 调节的胃癌细胞行为和 RAS 信号传导中的作用。结果USP22蛋白在人胃癌组织中的表达较癌旁正常组织明显升高，且与局部肿瘤分期呈正相关。功能增益和功能丧失测定表明，USP22 在体外促进胃癌细胞生长和细胞周期转换，同时抑制细胞凋亡。在异种移植小鼠模型中观察到一致的结果。染色质免疫沉淀显示，USP22 的过表达诱导 SGC7901 细胞中 RAS 激活子 7less 1 (SOS1) 的上调。蛋白质印迹分析表明，USP22 过表达还诱导 SGC7901 细胞和异种移植肿瘤组织中 RAS/ERK 和 PI3K/AKT 通路的激活。此外，SOS1 沉默可以逆转 USP22 在体外和体内对胃癌细胞行为和 RAS 信号传导的影响。结论 我们的研究结果表明，USP22 在胃癌中以 SOS1 依赖性方式作为癌基因发挥作用，将 USP22/SOS1/RAS 轴确定为胃癌的潜在治疗靶点。染色质免疫沉淀显示，USP22 的过表达诱导 SGC7901 细胞中 RAS 激活子 7less 1 (SOS1) 的上调。蛋白质印迹分析表明，USP22 过表达还诱导 SGC7901 细胞和异种移植肿瘤组织中 RAS/ERK 和 PI3K/AKT 通路的激活。此外，SOS1 沉默可以逆转 USP22 在体外和体内对胃癌细胞行为和 RAS 信号传导的影响。结论 我们的研究结果表明，USP22 在胃癌中以 SOS1 依赖性方式作为癌基因发挥作用，将 USP22/SOS1/RAS 轴确定为胃癌的潜在治疗靶点。染色质免疫沉淀显示，USP22 的过表达诱导 SGC7901 细胞中 RAS 激活子 7less 1 (SOS1) 的上调。蛋白质印迹分析表明，USP22 过表达还诱导 SGC7901 细胞和异种移植肿瘤组织中 RAS/ERK 和 PI3K/AKT 通路的激活。此外，SOS1 沉默可以逆转 USP22 在体外和体内对胃癌细胞行为和 RAS 信号传导的影响。结论 我们的研究结果表明，USP22 在胃癌中以 SOS1 依赖性方式作为癌基因发挥作用，将 USP22/SOS1/RAS 轴确定为胃癌的潜在治疗靶点。此外，SOS1 沉默可以逆转 USP22 在体外和体内对胃癌细胞行为和 RAS 信号传导的影响。结论 我们的研究结果表明，USP22 在胃癌中以 SOS1 依赖性方式作为癌基因发挥作用，将 USP22/SOS1/RAS 轴确定为胃癌的潜在治疗靶点。此外，SOS1 沉默可以逆转 USP22 在体外和体内对胃癌细胞行为和 RAS 信号传导的影响。结论 我们的研究结果表明，USP22 在胃癌中以 SOS1 依赖性方式作为癌基因发挥作用，将 USP22/SOS1/RAS 轴确定为胃癌的潜在治疗靶点。