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A natural anthraquinone derivative shikonin synergizes with AZD9291 against wtEGFR NSCLC cells through reactive oxygen species-mediated endoplasmic reticulum stress.
Phytomedicine ( IF 6.7 ) Pub Date : 2020-02-10 , DOI: 10.1016/j.phymed.2020.153189 Xiu Hu 1 , Zuo-Yan Zhang 1 , Lin-Wen Wu 1 , Ling-Hui Zeng 2 , Hui Chen 2 , Hua-Jian Zhu 2 , Jian-Kang Zhang 2 , Jiaan Shao 2 , Chong Zhang 3 , Yang-Ling Li 4 , Neng-Ming Lin 4
Phytomedicine ( IF 6.7 ) Pub Date : 2020-02-10 , DOI: 10.1016/j.phymed.2020.153189 Xiu Hu 1 , Zuo-Yan Zhang 1 , Lin-Wen Wu 1 , Ling-Hui Zeng 2 , Hui Chen 2 , Hua-Jian Zhu 2 , Jian-Kang Zhang 2 , Jiaan Shao 2 , Chong Zhang 3 , Yang-Ling Li 4 , Neng-Ming Lin 4
Affiliation
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BACKGROUND
NSCLC is the major type of lung cancer and the survival rates of NSCLC patients remain low. AZD9291 is a third-generation EGFR-TKI and approved to treat NSCLC patients harboring EGFR T790M mutation and common targetable activating EGFR mutations, but it has a limited effect for wtEGFR NSCLC.
PURPOSE
The current study investigated whether shikonin could enhance the antitumor effect of AZD9291 in wtEGFR NSCLC cells.
METHODS
SRB and colony formation assay were used to detect the proliferation of NSCLC cells, propidium iodide staining was performed to detect the apoptosis, ROS was analyzed using DCFH-DA staining, and western blot was used to detect the expression of indicated proteins.
RESULTS
We demonstrated that shikonin, a natural ROS inducer, could enhance the antitumor effect of AZD9291 in wtEGFR NSCLC cells. In addition, shikonin increased AZD9291-induced apoptosis accompanying with the generation of ROS and activation of ER stress. Furthermore, ROS inhibition by NAC or GSH reversed the apoptosis induced by shikonin plus AZD9291, and recovered the ER stress activated by combination treatment, indicating that ROS mediated ER stress played a vital role in this combination therapy. Moreover, shikonin increased the anticancer activity of AZD9291 in primary wtEGFR NSCLC cells through ROS-mediated ER stress.
CONCLUSION
Our study suggests that combining shikonin with AZD9291 is a promising therapeutic strategy for treating wtEGFR NSCLC patients.
中文翻译：
天然蒽醌衍生物紫草素通过活性氧介导的内质网应激与AZD9291协同作用，针对wtEGFR NSCLC细胞。
背景技术非小细胞肺癌是肺癌的主要类型，非小细胞肺癌患者的存活率仍然很低。AZD9291是第三代EGFR-TKI，已被批准用于治疗具有EGFR T790M突变和常见的靶向激活EGFR突变的NSCLC患者，但对wtEGFR NSCLC的作用有限。目的当前的研究调查了紫草素是否可以增强AZD9291在wtEGFR NSCLC细胞中的抗肿瘤作用。方法采用SRB和集落形成法检测NSCLC细胞的增殖情况，碘化丙啶染色检测细胞凋亡，DCFH-DA染色检测ROS，Western blot检测蛋白的表达。结果我们证明了天然的ROS诱导剂紫草素可以增强AZD9291在wtEGFR NSCLC细胞中的抗肿瘤作用。此外，紫草素增加了AZD9291诱导的细胞凋亡，并伴随着ROS的产生和ER应激的激活。此外，NAC或GSH对ROS的抑制作用逆转了紫草素加AZD9291诱导的凋亡，并恢复了联合治疗激活的ER应激，表明ROS介导的ER应激在该联合治疗中起着至关重要的作用。此外，紫草素通过ROS介导的内质网应激增加了原代wtEGFR NSCLC细胞中AZD9291的抗癌活性。结论我们的研究表明，将紫草素与AZD9291联合使用是治疗wtEGFR NSCLC患者的有前途的治疗策略。并恢复了联合治疗激活的内质网应激，表明ROS介导的内质网应激在该联合治疗中起着至关重要的作用。此外，紫草素通过ROS介导的内质网应激增加了原代wtEGFR NSCLC细胞中AZD9291的抗癌活性。结论我们的研究表明，将紫草素与AZD9291结合使用是治疗wtEGFR NSCLC患者的有前途的治疗策略。并恢复了联合治疗激活的内质网应激，表明ROS介导的内质网应激在该联合治疗中起着至关重要的作用。此外，紫草素通过ROS介导的内质网应激增强了原代wtEGFR NSCLC细胞中AZD9291的抗癌活性。结论我们的研究表明，将紫草素与AZD9291结合使用是治疗wtEGFR NSCLC患者的有前途的治疗策略。
更新日期：2020-02-10
中文翻译：
天然蒽醌衍生物紫草素通过活性氧介导的内质网应激与AZD9291协同作用，针对wtEGFR NSCLC细胞。
背景技术非小细胞肺癌是肺癌的主要类型，非小细胞肺癌患者的存活率仍然很低。AZD9291是第三代EGFR-TKI，已被批准用于治疗具有EGFR T790M突变和常见的靶向激活EGFR突变的NSCLC患者，但对wtEGFR NSCLC的作用有限。目的当前的研究调查了紫草素是否可以增强AZD9291在wtEGFR NSCLC细胞中的抗肿瘤作用。方法采用SRB和集落形成法检测NSCLC细胞的增殖情况，碘化丙啶染色检测细胞凋亡，DCFH-DA染色检测ROS，Western blot检测蛋白的表达。结果我们证明了天然的ROS诱导剂紫草素可以增强AZD9291在wtEGFR NSCLC细胞中的抗肿瘤作用。此外，紫草素增加了AZD9291诱导的细胞凋亡，并伴随着ROS的产生和ER应激的激活。此外，NAC或GSH对ROS的抑制作用逆转了紫草素加AZD9291诱导的凋亡，并恢复了联合治疗激活的ER应激，表明ROS介导的ER应激在该联合治疗中起着至关重要的作用。此外，紫草素通过ROS介导的内质网应激增加了原代wtEGFR NSCLC细胞中AZD9291的抗癌活性。结论我们的研究表明，将紫草素与AZD9291联合使用是治疗wtEGFR NSCLC患者的有前途的治疗策略。并恢复了联合治疗激活的内质网应激，表明ROS介导的内质网应激在该联合治疗中起着至关重要的作用。此外，紫草素通过ROS介导的内质网应激增加了原代wtEGFR NSCLC细胞中AZD9291的抗癌活性。结论我们的研究表明，将紫草素与AZD9291结合使用是治疗wtEGFR NSCLC患者的有前途的治疗策略。并恢复了联合治疗激活的内质网应激，表明ROS介导的内质网应激在该联合治疗中起着至关重要的作用。此外，紫草素通过ROS介导的内质网应激增强了原代wtEGFR NSCLC细胞中AZD9291的抗癌活性。结论我们的研究表明，将紫草素与AZD9291结合使用是治疗wtEGFR NSCLC患者的有前途的治疗策略。
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