Primary brain tumor patients often experience neurological, cognitive, and depressive symptoms that profoundly affect quality of life. The DNA alkylating agent, temozolomide (TMZ), along with radiation therapy forms the standard of care for glioblastoma (GBM) - the most common and aggressive of all brain cancers. Numerous studies have reported that TMZ disrupts hippocampal neurogenesis and causes spatial learning deficits in rodents; however, the effect of TMZ on mature hippocampal neurons has not been addressed. In this study, we examined the mitochondrial-mediated mechanisms involving TMZ-induced neural damage in primary rat neural stem/progenitor cells (NSC) and hippocampal neurons. TMZ inhibited mtDNA replication and transcription of mitochondrial genes (ND1 and Cyt b) in NSC by 24 h, whereas the effect of TMZ on neuronal mtDNA transcription was less pronounced. Transmission electron microscopy imaging revealed mitochondrial degradation in TMZ-treated NSC. Acute TMZ exposure (4 h) caused a rapid reduction in dendritic branching and loss of postsynaptic density-95 (PSD95) puncta on dendrites. Longer TMZ exposure impaired mitochondrial respiratory activity, increased oxidative stress, and induced apoptosis in hippocampal neurons. The presented findings suggest that NSC may be more vulnerable to TMZ than hippocampal neurons upon acute exposure; however long-term TMZ exposure results in neuronal mitochondrial respiratory dysfunction and dendritic damage, which may be associated with delayed cognitive impairments.

中文翻译：

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替莫唑胺对神经干/祖细胞和海马神经元的线粒体相关损伤

原发性脑肿瘤患者经常会出现严重影响生活质量的神经、认知和抑郁症状。DNA 烷化剂替莫唑胺 (TMZ) 与放射疗法一起构成了胶质母细胞瘤 (GBM) 的标准治疗方法 - 胶质母细胞瘤是所有脑癌中最常见和最具侵袭性的。大量研究报告称，TMZ 会破坏海马神经发生并导致啮齿动物的空间学习缺陷；然而，TMZ 对成熟海马神经元的影响尚未得到解决。在这项研究中，我们检查了线粒体介导的机制，涉及原代大鼠神经干/祖细胞 (NSC) 和海马神经元中 TMZ 诱导的神经损伤。TMZ 在 24 小时内抑制 NSC 中线粒体基因（ND1 和 Cyt b）的 mtDNA 复制和转录，而TMZ对神经元mtDNA转录的影响不那么明显。透射电子显微镜成像显示 TMZ 处理的 NSC 中的线粒体降解。急性 TMZ 暴露（4 小时）导致树突分支的快速减少和树突上突触后密度 95 (PSD95) 斑点的丢失。更长时间的 TMZ 暴露会损害线粒体呼吸活动，增加氧化应激，并诱导海马神经元凋亡。所呈现的研究结果表明，在急性暴露时，NSC 可能比海马神经元更容易受到 TMZ 的影响；然而，长期接触 TMZ 会导致神经元线粒体呼吸功能障碍和树突损伤，这可能与迟发性认知障碍有关。急性 TMZ 暴露（4 小时）导致树突分支的快速减少和树突上突触后密度 95 (PSD95) 斑点的丢失。更长时间的 TMZ 暴露会损害线粒体呼吸活动，增加氧化应激，并诱导海马神经元凋亡。所呈现的研究结果表明，在急性暴露时，NSC 可能比海马神经元更容易受到 TMZ 的影响；然而，长期接触 TMZ 会导致神经元线粒体呼吸功能障碍和树突损伤，这可能与迟发性认知障碍有关。急性 TMZ 暴露（4 小时）导致树突分支的快速减少和树突上突触后密度 95 (PSD95) 斑点的丢失。更长时间的 TMZ 暴露会损害线粒体呼吸活动，增加氧化应激，并诱导海马神经元凋亡。所呈现的研究结果表明，在急性暴露时，NSC 可能比海马神经元更容易受到 TMZ 的影响；然而，长期接触 TMZ 会导致神经元线粒体呼吸功能障碍和树突损伤，这可能与迟发性认知障碍有关。研究结果表明，NSC 在急性暴露时可能比海马神经元更容易受到 TMZ 的影响；然而，长期接触 TMZ 会导致神经元线粒体呼吸功能障碍和树突损伤，这可能与迟发性认知障碍有关。所呈现的研究结果表明，在急性暴露时，NSC 可能比海马神经元更容易受到 TMZ 的影响；然而，长期接触 TMZ 会导致神经元线粒体呼吸功能障碍和树突损伤，这可能与迟发性认知障碍有关。