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Posttranslational Modifications Mediate the Structural Diversity of Tauopathy Strains.
Cell ( IF 45.5 ) Pub Date : 2020-02-06 , DOI: 10.1016/j.cell.2020.01.027 Tamta Arakhamia 1 , Christina E Lee 1 , Yari Carlomagno 2 , Duc M Duong 3 , Sean R Kundinger 3 , Kevin Wang 1 , Dewight Williams 4 , Michael DeTure 2 , Dennis W Dickson 2 , Casey N Cook 2 , Nicholas T Seyfried 5 , Leonard Petrucelli 2 , Anthony W P Fitzpatrick 1
Cell ( IF 45.5 ) Pub Date : 2020-02-06 , DOI: 10.1016/j.cell.2020.01.027 Tamta Arakhamia 1 , Christina E Lee 1 , Yari Carlomagno 2 , Duc M Duong 3 , Sean R Kundinger 3 , Kevin Wang 1 , Dewight Williams 4 , Michael DeTure 2 , Dennis W Dickson 2 , Casey N Cook 2 , Nicholas T Seyfried 5 , Leonard Petrucelli 2 , Anthony W P Fitzpatrick 1
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Tau aggregation into insoluble filaments is the defining pathological hallmark of tauopathies. However, it is not known what controls the formation and templated seeding of strain-specific structures associated with individual tauopathies. Here, we use cryo-electron microscopy (cryo-EM) to determine the structures of tau filaments from corticobasal degeneration (CBD) human brain tissue. Cryo-EM and mass spectrometry of tau filaments from CBD reveal that this conformer is heavily decorated with posttranslational modifications (PTMs), enabling us to map PTMs directly onto the structures. By comparing the structures and PTMs of tau filaments from CBD and Alzheimer's disease, it is found that ubiquitination of tau can mediate inter-protofilament interfaces. We propose a structure-based model in which cross-talk between PTMs influences tau filament structure, contributing to the structural diversity of tauopathy strains. Our approach establishes a framework for further elucidating the relationship between the structures of polymorphic fibrils, including their PTMs, and neurodegenerative disease.
中文翻译：
翻译后修饰介导 Tau 病菌株的结构多样性。
Tau 蛋白聚集成不溶性细丝是 tau 蛋白病的病理标志。然而，尚不清楚是什么控制着与个体tau蛋白病相关的菌株特异性结构的形成和模板化播种。在这里，我们使用冷冻电子显微镜 (cryo-EM) 来确定来自皮质基底节变性 (CBD) 人脑组织的 tau 蛋白丝的结构。来自 CBD 的 tau 丝的冷冻电镜和质谱分析表明，这种构象异构体大量被翻译后修饰 (PTM) 修饰，使我们能够将 PTM 直接映射到结构上。通过比较 CBD 和阿尔茨海默病的 tau 丝的结构和 PTM，发现 tau 的泛素化可以介导原丝间界面。我们提出了一种基于结构的模型，其中 PTM 之间的串扰影响 tau 丝结构，从而有助于 tau 病菌株的结构多样性。我们的方法建立了一个框架，用于进一步阐明多态原纤维的结构（包括其 PTM）与神经退行性疾病之间的关系。
更新日期：2020-02-07
中文翻译：
翻译后修饰介导 Tau 病菌株的结构多样性。
Tau 蛋白聚集成不溶性细丝是 tau 蛋白病的病理标志。然而，尚不清楚是什么控制着与个体tau蛋白病相关的菌株特异性结构的形成和模板化播种。在这里，我们使用冷冻电子显微镜 (cryo-EM) 来确定来自皮质基底节变性 (CBD) 人脑组织的 tau 蛋白丝的结构。来自 CBD 的 tau 丝的冷冻电镜和质谱分析表明，这种构象异构体大量被翻译后修饰 (PTM) 修饰，使我们能够将 PTM 直接映射到结构上。通过比较 CBD 和阿尔茨海默病的 tau 丝的结构和 PTM，发现 tau 的泛素化可以介导原丝间界面。我们提出了一种基于结构的模型，其中 PTM 之间的串扰影响 tau 丝结构，从而有助于 tau 病菌株的结构多样性。我们的方法建立了一个框架，用于进一步阐明多态原纤维的结构（包括其 PTM）与神经退行性疾病之间的关系。
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