Natural killer (NK) cells play a pivotal role in controlling cancer. Multiple extracellular receptors and internal signaling nodes tightly regulate NK activation. Cyclin-dependent kinases of the mediator complex (CDK8 and CDK19) were described as a signaling intermediates in NK cells. Here, we report for the first time the development and use of CDK8/19 inhibitors to suppress phosphorylation of STAT1S727 in NK cells and to augment the production of the cytolytic molecules perforin and granzyme B (GZMB). Functionally, this resulted in enhanced NK-cell–mediated lysis of primary leukemia cells. Treatment with the CDK8/19 inhibitor BI-1347 increased the response rate and survival of mice bearing melanoma and breast cancer xenografts. In addition, CDK8/19 inhibition augmented the antitumoral activity of anti–PD-1 antibody and SMAC mimetic therapy, both agents that promote T-cell–mediated antitumor immunity. Treatment with the SMAC mimetic compound BI-8382 resulted in an increased number of NK cells infiltrating EMT6 tumors. Combination of the CDK8/19 inhibitor BI-1347, which augments the amount of degranulation enzymes, with the SMAC mimetic BI-8382 resulted in increased survival of mice carrying the EMT6 breast cancer model. The observed survival benefit was dependent on an intermittent treatment schedule of BI-1347, suggesting the importance of circumventing a hyporesponsive state of NK cells. These results suggest that CDK8/19 inhibitors can be combined with modulators of the adaptive immune system to inhibit the growth of solid tumors, independent of their activity on cancer cells, but rather through promoting NK-cell function.

中文翻译：

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选择性强效 CDK8/19 抑制剂增强 NK 细胞活性并促进肿瘤监测

自然杀伤 (NK) 细胞在控制癌症方面发挥着关键作用。多个细胞外受体和内部信号节点紧密调节 NK 激活。介质复合物（CDK8 和 CDK19）的细胞周期蛋白依赖性激酶被描述为 NK 细胞中的信号中间体。在这里，我们首次报告了 CDK8/19 抑制剂的开发和使用，以抑制 NK 细胞中 STAT1S727 的磷酸化并增加细胞溶解分子穿孔素和颗粒酶 B (GZMB) 的产生。在功能上，这导致增强的 NK 细胞介导的原代白血病细胞裂解。用 CDK8/19 抑制剂 BI-1347 治疗可提高携带黑色素瘤和乳腺癌异种移植物的小鼠的反应率和存活率。此外，CDK8/19 抑制增强了抗 PD-1 抗体和 SMAC 模拟疗法的抗肿瘤活性，两种促进 T 细胞介导的抗肿瘤免疫的药物。用 SMAC 模拟化合物 BI-8382 治疗导致浸润 EMT6 肿瘤的 NK 细胞数量增加。CDK8/19 抑制剂 BI-1347（增加脱颗粒酶的数量）与 SMAC 模拟物 BI-8382 的组合导致携带 EMT6 乳腺癌模型的小鼠的存活率增加。观察到的生存获益取决于 BI-1347 的间歇性治疗方案，表明避免 NK 细胞低反应状态的重要性。这些结果表明，CDK8/19 抑制剂可以与适应性免疫系统的调节剂联合抑制实体瘤的生长，这与它们对癌细胞的活性无关，而是通过促进 NK 细胞功能。用 SMAC 模拟化合物 BI-8382 治疗导致浸润 EMT6 肿瘤的 NK 细胞数量增加。CDK8/19 抑制剂 BI-1347（增加脱颗粒酶的数量）与 SMAC 模拟物 BI-8382 的组合导致携带 EMT6 乳腺癌模型的小鼠的存活率增加。观察到的生存获益取决于 BI-1347 的间歇性治疗方案，表明避免 NK 细胞低反应状态的重要性。这些结果表明，CDK8/19 抑制剂可以与适应性免疫系统的调节剂联合抑制实体瘤的生长，这与它们对癌细胞的活性无关，而是通过促进 NK 细胞功能。用 SMAC 模拟化合物 BI-8382 治疗导致浸润 EMT6 肿瘤的 NK 细胞数量增加。CDK8/19 抑制剂 BI-1347（增加脱颗粒酶的数量）与 SMAC 模拟物 BI-8382 的组合导致携带 EMT6 乳腺癌模型的小鼠的存活率增加。观察到的生存获益取决于 BI-1347 的间歇性治疗方案，表明避免 NK 细胞低反应状态的重要性。这些结果表明，CDK8/19 抑制剂可以与适应性免疫系统的调节剂联合抑制实体瘤的生长，这与它们对癌细胞的活性无关，而是通过促进 NK 细胞功能。CDK8/19 抑制剂 BI-1347（增加脱颗粒酶的数量）与 SMAC 模拟物 BI-8382 的组合导致携带 EMT6 乳腺癌模型的小鼠的存活率增加。观察到的生存获益取决于 BI-1347 的间歇性治疗方案，表明避免 NK 细胞低反应状态的重要性。这些结果表明，CDK8/19 抑制剂可以与适应性免疫系统的调节剂联合抑制实体瘤的生长，这与它们对癌细胞的活性无关，而是通过促进 NK 细胞功能。CDK8/19 抑制剂 BI-1347（增加脱颗粒酶的数量）与 SMAC 模拟物 BI-8382 的组合导致携带 EMT6 乳腺癌模型的小鼠的存活率增加。观察到的生存获益取决于 BI-1347 的间歇性治疗方案，表明避免 NK 细胞低反应状态的重要性。这些结果表明，CDK8/19 抑制剂可以与适应性免疫系统的调节剂联合抑制实体瘤的生长，这与它们对癌细胞的活性无关，而是通过促进 NK 细胞功能。观察到的生存获益取决于 BI-1347 的间歇性治疗方案，表明避免 NK 细胞低反应状态的重要性。这些结果表明，CDK8/19 抑制剂可以与适应性免疫系统的调节剂联合抑制实体瘤的生长，这与它们对癌细胞的活性无关，而是通过促进 NK 细胞功能。观察到的生存获益取决于 BI-1347 的间歇性治疗方案，表明避免 NK 细胞低反应状态的重要性。这些结果表明，CDK8/19 抑制剂可以与适应性免疫系统的调节剂联合抑制实体瘤的生长，这与它们对癌细胞的活性无关，而是通过促进 NK 细胞功能。