Bipolar disorder (BD) is a highly heritable neuropsychiatric disease characterized by recurrent episodes of depression and mania. Research suggests that the cumulative impact of common alleles explains 25-38% of phenotypic variance, and that rare variants may contribute to BD susceptibility. To identify rare, high-penetrance susceptibility variants for BD, whole-exome sequencing (WES) was performed in three affected individuals from each of 27 multiply affected families from Spain and Germany. WES identified 378 rare, non-synonymous, and potentially functional variants. These spanned 368 genes, and were carried by all three affected members in at least one family. Eight of the 368 genes harbored rare variants that were implicated in at least two independent families. In an extended segregation analysis involving additional family members, five of these eight genes harbored variants showing full or nearly full cosegregation with BD. These included the brain-expressed genes RGS12 and NCKAP5, which were considered the most promising BD candidates on the basis of independent evidence. Gene enrichment analysis for all 368 genes revealed significant enrichment for four pathways, including genes reported in de novo studies of autism (padj < 0.006) and schizophrenia (padj = 0.015). These results suggest a possible genetic overlap with BD for autism and schizophrenia at the rare-sequence-variant level. The present study implicates novel candidate genes for BD development, and may contribute to an improved understanding of the biological basis of this common and often devastating disease.

中文翻译：

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来自27个多重感染双相情感障碍家族的81个人的全外显子测序。

躁郁症（BD）是一种高度可遗传的神经精神疾病，其特征是抑郁症和躁狂症反复发作。研究表明，常见等位基因的累积影响可解释表型变异的25％至38％，而且罕见的变异可能会导致BD易感性。为了确定BD的罕见，高渗透率易感性变异体，对来自西班牙和德国的27个受到多重影响的家庭中的三个受影响的个体进行了全外显子组测序（WES）。WES确定了378种罕见，非同义且具有潜在功能的变体。这些跨越368个基因，并且由至少一个家族的所有三个受影响的成员携带。368个基因中有8个具有稀有变异体，这些变异体至少涉及两个独立的家族。在涉及其他家庭成员的扩展隔离分析中，这八个基因中的五个含有变异体，显示与BD完全或几乎完全共分离。这些包括脑表达基因RGS12和NCKAP5，根据独立证据，它们被认为是最有前途的BD候选基因。对所有368个基因的基因富集分析显示，四个途径均具有明显的富集，包括自闭症从头研究（padj <0.006）和精神分裂症（padj = 0.015）中报道的基因。这些结果表明自闭症和精神分裂症在罕见序列变异水平上可能与BD重叠。本研究牵涉到BD发育的新候选基因，并可能有助于增进对这种常见且通常具有破坏性的疾病的生物学基础的了解。这些包括脑表达基因RGS12和NCKAP5，根据独立证据，它们被认为是最有前途的BD候选基因。对所有368个基因的基因富集分析显示，四个途径均具有明显的富集，包括自闭症从头研究（padj <0.006）和精神分裂症（padj = 0.015）中报道的基因。这些结果表明自闭症和精神分裂症在罕见序列变异水平上可能与BD重叠。本研究牵涉到BD发育的新候选基因，并可能有助于增进对这种常见且通常具有破坏性的疾病的生物学基础的了解。这些包括脑表达基因RGS12和NCKAP5，根据独立证据，它们被认为是最有前途的BD候选基因。对所有368个基因的基因富集分析显示，四个途径均具有明显的富集，包括自闭症从头研究（padj <0.006）和精神分裂症（padj = 0.015）中报道的基因。这些结果表明自闭症和精神分裂症在罕见序列变异水平上可能与BD重叠。本研究牵涉到BD发育的新候选基因，并可能有助于增进对这种常见且通常具有破坏性的疾病的生物学基础的了解。对所有368个基因的基因富集分析显示，四个途径均具有明显的富集，包括自闭症从头研究（padj <0.006）和精神分裂症（padj = 0.015）中报道的基因。这些结果表明自闭症和精神分裂症在罕见序列变异水平上可能与BD重叠。本研究牵涉到BD发育的新候选基因，并可能有助于增进对这种常见且通常具有破坏性的疾病的生物学基础的了解。对所有368个基因的基因富集分析显示，四个途径均具有明显的富集，包括自闭症从头研究（padj <0.006）和精神分裂症（padj = 0.015）中报道的基因。这些结果表明自闭症和精神分裂症在罕见序列变异水平上可能与BD重叠。本研究牵涉到BD发育的新候选基因，并可能有助于增进对这种常见且通常具有破坏性的疾病的生物学基础的了解。