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MOrPH-PhD: An Integrated Phage Display Platform for the Discovery of Functional Genetically Encoded Peptide Macrocycles.
ACS Central Science ( IF 12.7 ) Pub Date : 2020-02-04 , DOI: 10.1021/acscentsci.9b00927 Andrew E Owens 1 , Jacob A Iannuzzelli 1 , Yu Gu 1 , Rudi Fasan 1
ACS Central Science ( IF 12.7 ) Pub Date : 2020-02-04 , DOI: 10.1021/acscentsci.9b00927 Andrew E Owens 1 , Jacob A Iannuzzelli 1 , Yu Gu 1 , Rudi Fasan 1
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Macrocyclic peptides represent attractive scaffolds for targeting protein–protein interactions, making methods for the diversification and functional selection of these molecules highly valuable for molecular discovery purposes. Here, we report the development of a novel strategy for the generation and high-throughput screening of combinatorial libraries of macrocyclic peptides constrained by a nonreducible thioether bridge. In this system, spontaneous, posttranslational peptide cyclization by means of a cysteine-reactive noncanonical amino acid was integrated with M13 bacteriophage display, enabling the creation of genetically encoded macrocyclic peptide libraries displayed on phage particles. This platform, named MOrPH-PhD, was successfully applied to produce and screen 105- to 108-member libraries of peptide macrocycles against three different protein targets, resulting in the discovery of a high-affinity binder for streptavidin (KD: 20 nM) and potent inhibitors of the therapeutically relevant proteins Kelch-like ECH-associated protein 1 (KD: 40 nM) and Sonic Hedgehog (KD: 550 nM). This work introduces and validates an efficient and general platform for the discovery and evolution of functional, conformationally constrained macrocyclic peptides useful for targeting proteins and protein-mediated interactions.
中文翻译：
MOrPH-PhD：一种集成的噬菌体展示平台，用于发现功能性基因编码肽大环化合物。
大环肽代表了靶向蛋白质间相互作用的有吸引力的支架，这使得这些分子的多样化和功能选择的方法对于分子发现非常有价值。在这里，我们报告了一种新型策略的发展，该策略用于生成和高通量筛选受不可还原硫醚桥约束的大环肽组合文库。在该系统中，通过半胱氨酸反应性非经典氨基酸将自发的，翻译后的肽环化与M13噬菌体展示整合在一起，从而能够在噬菌体颗粒上展示遗传编码的大环肽库。该平台，命名为变形，博士，成功地应用于生产和屏幕10 5 - 10 8成员针对三个不同蛋白质靶标的肽大环化合物库，从而发现了链亲和素（K D：20 nM）的高亲和力结合剂和治疗相关蛋白Kelch-like ECH相关蛋白1（K D：40 nM）和Sonic Hedgehog（K D：550 nM）。这项工作介绍并验证了一个有效的通用平台，用于发现和进化功能性，构象受限的大环肽，可用于靶向蛋白质和蛋白质介导的相互作用。
更新日期：2020-03-26
中文翻译：
MOrPH-PhD：一种集成的噬菌体展示平台，用于发现功能性基因编码肽大环化合物。
大环肽代表了靶向蛋白质间相互作用的有吸引力的支架，这使得这些分子的多样化和功能选择的方法对于分子发现非常有价值。在这里，我们报告了一种新型策略的发展，该策略用于生成和高通量筛选受不可还原硫醚桥约束的大环肽组合文库。在该系统中，通过半胱氨酸反应性非经典氨基酸将自发的，翻译后的肽环化与M13噬菌体展示整合在一起，从而能够在噬菌体颗粒上展示遗传编码的大环肽库。该平台，命名为变形，博士，成功地应用于生产和屏幕10 5 - 10 8成员针对三个不同蛋白质靶标的肽大环化合物库，从而发现了链亲和素（K D：20 nM）的高亲和力结合剂和治疗相关蛋白Kelch-like ECH相关蛋白1（K D：40 nM）和Sonic Hedgehog（K D：550 nM）。这项工作介绍并验证了一个有效的通用平台，用于发现和进化功能性，构象受限的大环肽，可用于靶向蛋白质和蛋白质介导的相互作用。
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