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Transition State Analogues Enhanced by Fragment-Based Structural Analysis: Bacterial Methylthioadenosine Nucleosidases.
Biochemistry ( IF 2.9 ) Pub Date : 2020-02-11 , DOI: 10.1021/acs.biochem.9b01092 Di Zhang 1, 2 , Brandon E Burdette 2 , Zhengyu Wang 3 , Kumari Karn 2 , Hong-Yu Li 3 , Vern L Schramm 4 , Peter C Tyler 5 , Gary B Evans 5 , Shanzhi Wang 2
Biochemistry ( IF 2.9 ) Pub Date : 2020-02-11 , DOI: 10.1021/acs.biochem.9b01092 Di Zhang 1, 2 , Brandon E Burdette 2 , Zhengyu Wang 3 , Kumari Karn 2 , Hong-Yu Li 3 , Vern L Schramm 4 , Peter C Tyler 5 , Gary B Evans 5 , Shanzhi Wang 2
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Transition state analogue inhibitor design (TSID) and fragment-based drug design (FBDD) are drug design approaches typically used independently. Methylthio-DADMe-Immucillin-A (MTDIA) is a tight-binding transition state analogue of bacterial 5′-methylthioadenosine nucleosidases (MTANs). Previously, Salmonella enterica MTAN structures were found to bind MTDIA and ethylene glycol fragments, but MTDIA modified to contain similar fragments did not enhance affinity. Seventy-five published MTAN structures were analyzed, and co-crystallization fragments were found that might enhance the binding of MTDIA to other bacterial MTANs through contacts external to MTDIA binding. The fragment-modified MTDIAs were tested with Helicobacter pylori MTAN and Staphylococcus aureus MTANs (HpMTAN and SaMTAN) as test cases to explore inhibitor optimization by potential contacts beyond the transition state contacts. Replacement of a methyl group with a 2′-ethoxyethanol group in MTDIA improved the dissociation constant 14-fold (0.09 nM vs 1.25 nM) for HpMTAN and 81-fold for SaMTAN (0.096 nM vs 7.8 nM). TSID combined with FBDD can be useful in enhancing already powerful inhibitors.
中文翻译：
基于片段的结构分析增强过渡态类似物：细菌甲硫腺苷核苷酶。
过渡态类似物抑制剂设计（TSID）和基于片段的药物设计（FBDD）是通常独立使用的药物设计方法。甲硫基-DADMe-Immucillin-A (MTDIA) 是细菌 5'-甲硫腺苷核苷酶 (MTAN) 的紧密结合过渡态类似物。此前，发现肠沙门氏菌MTAN结构可以结合MTDIA和乙二醇片段，但修饰后含有类似片段的MTDIA并没有增强亲和力。对 75 个已发表的 MTAN 结构进行了分析，发现共结晶片段可能通过 MTDIA 结合外部的接触增强 MTDIA 与其他细菌 MTAN 的结合。使用幽门螺杆菌 MTAN 和金黄色葡萄球菌 MTAN（Hp MTAN 和Sa MTAN）作为测试用例对片段修饰的 MTDIA 进行测试，以探索过渡态接触之外的潜在接触的抑制剂优化。将 MTDIA 中的甲基替换为 2'-乙氧基乙醇基团，可使Hp MTAN 的解离常数提高 14 倍（0.09 nM vs 1.25 nM），使Sa MTAN 的解离常数提高 81 倍（0.096 nM vs 7.8 nM）。TSID 与 FBDD 结合可有效增强本已强大的抑制剂。
更新日期：2020-02-12
中文翻译：
基于片段的结构分析增强过渡态类似物：细菌甲硫腺苷核苷酶。
过渡态类似物抑制剂设计（TSID）和基于片段的药物设计（FBDD）是通常独立使用的药物设计方法。甲硫基-DADMe-Immucillin-A (MTDIA) 是细菌 5'-甲硫腺苷核苷酶 (MTAN) 的紧密结合过渡态类似物。此前，发现肠沙门氏菌MTAN结构可以结合MTDIA和乙二醇片段，但修饰后含有类似片段的MTDIA并没有增强亲和力。对 75 个已发表的 MTAN 结构进行了分析，发现共结晶片段可能通过 MTDIA 结合外部的接触增强 MTDIA 与其他细菌 MTAN 的结合。使用幽门螺杆菌 MTAN 和金黄色葡萄球菌 MTAN（Hp MTAN 和Sa MTAN）作为测试用例对片段修饰的 MTDIA 进行测试，以探索过渡态接触之外的潜在接触的抑制剂优化。将 MTDIA 中的甲基替换为 2'-乙氧基乙醇基团，可使Hp MTAN 的解离常数提高 14 倍（0.09 nM vs 1.25 nM），使Sa MTAN 的解离常数提高 81 倍（0.096 nM vs 7.8 nM）。TSID 与 FBDD 结合可有效增强本已强大的抑制剂。
京公网安备 11010802027423号