A hierarchy of minimal mathematical models of the dynamics of the p53-Mdm2- microRNA system has been developed. The models are based on differential equations with a time delay, describing complex interaction mechanisms in the signal system of the p53 protein. We consider two types of interaction of p53 with microRNAs: a positive direct connection and a positive feedback. The feedback of microRNA-p53 is due to a negative effect of the microRNA on the Mdm2 protein, which is a negative regulator of p53. To approximate the direct positive effect of p53 on the microRNAs, a linear function or a representation of the Goldbeter-Koshland type is used. A comparison of numerical solutions with medical and biological data of a number of specific p53-dependent microRNAs is made, which proves that the models and the numerical analysis results are adequate. Special attention is given to analysis of a positive feedback of p53 and microRNAs. The minimal models allow us to consider the most general regularities of the p53-dependent microRNAs. Within the framework of these mathematical models it is shown that it is possible to neglect the Mdm2-miRNA connection for at least some of the most studied microRNAs associated with a direct positive connection with p53. However, those of the microRNAs that are an important negative regulator of Mdm2, can have the most significant impact on the entire p53-Mdm2-microRNA system. Conditions are obtained to manifest the regulatory function of microRNAs with respect to p53. The results of the numerical experiments indicate that such microRNAs can be used as a factor of an anticancer therapy.

中文翻译：

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p53-microRNA肿瘤标志物系统中阳性连接的数学建模

已开发出p53-Mdm2-microRNA系统动力学的最小数学模型层次。这些模型基于具有时间延迟的微分方程，描述了p53蛋白信号系统中的复杂相互作用机制。我们考虑了p53与microRNA的两种相互作用：正向直接连接和正向反馈。microRNA-p53的反馈归因于microRNA对Mdm2蛋白的负面影响，而后者是p53的负调控因子。为了近似p53对microRNA的直接正作用，使用了线性函数或Goldbeter-Koshland类型的表示。将数值解与许多特定的p53依赖的microRNA的医学和生物学数据进行了比较，证明了模型和数值分析结果是足够的。特别注意分析p53和microRNA的正反馈。最小模型使我们能够考虑p53依赖性microRNA的最一般规律。在这些数学模型的框架内，表明对于与p53直接阳性连接相关的至少一些最受研究的microRNA，有可能忽略Mdm2-miRNA连接。但是，那些微小的RNA是Mdm2的重要负调控因子，它们对整个p53-Mdm2-microRNA系统的影响最大。获得了条件来证明微RNA相对于p53的调节功能。数值实验的结果表明，这种微小RNA可以用作抗癌治疗的一个因素。最小模型使我们能够考虑p53依赖性microRNA的最一般规律。在这些数学模型的框架内，表明对于与p53直接阳性连接相关的至少一些最受研究的microRNA，有可能忽略Mdm2-miRNA连接。但是，那些微小的RNA是Mdm2的重要负调控因子，它们对整个p53-Mdm2-microRNA系统的影响最大。获得了条件来证明微RNA相对于p53的调节功能。数值实验的结果表明，这种微小RNA可以用作抗癌治疗的一个因素。最小模型使我们能够考虑p53依赖性microRNA的最一般规律。在这些数学模型的框架内，表明对于与p53直接阳性连接相关的至少一些最受研究的microRNA，有可能忽略Mdm2-miRNA连接。但是，那些微小的RNA是Mdm2的重要负调控因子，它们对整个p53-Mdm2-microRNA系统的影响最大。获得了条件来证明微RNA相对于p53的调节功能。数值实验的结果表明，这种微小RNA可以用作抗癌治疗的一个因素。在这些数学模型的框架内，表明对于与p53直接阳性连接相关的至少一些最受研究的microRNA，有可能忽略Mdm2-miRNA连接。然而，那些微小的RNA是Mdm2的重要负调控因子，它们对整个p53-Mdm2-microRNA系统的影响最大。获得了条件来证明微RNA相对于p53的调节功能。数值实验的结果表明，这种微小RNA可以用作抗癌治疗的一个因素。在这些数学模型的框架内，表明对于与p53直接阳性连接相关的至少一些最受研究的microRNA，有可能忽略Mdm2-miRNA连接。然而，那些微小的RNA是Mdm2的重要负调控因子，它们对整个p53-Mdm2-microRNA系统的影响最大。获得了条件来证明微RNA相对于p53的调节功能。数值实验的结果表明，这种微小RNA可以用作抗癌治疗的一个因素。对整个p53-Mdm2-microRNA系统的影响最为显着。获得了条件来证明微RNA相对于p53的调节功能。数值实验的结果表明，这种微小RNA可以用作抗癌治疗的一个因素。对整个p53-Mdm2-microRNA系统的影响最为显着。获得了条件来证明微RNA相对于p53的调节功能。数值实验的结果表明，这种微小RNA可以用作抗癌治疗的一个因素。