当前位置：
X-MOL 学术
›
Mol. Pharmaceutics
›
论文详情
Our official English website, www.x-mol.net, welcomes your
feedback! (Note: you will need to create a separate account there.)
Development of 18F-Fluoroglycosylated PSMA-Ligands with Improved Renal Clearance Behavior.
Molecular Pharmaceutics ( IF 4.5 ) Pub Date : 2020-02-17 , DOI: 10.1021/acs.molpharmaceut.9b01179 Roman Potemkin 1 , Brigitte Strauch 1 , Torsten Kuwert 1 , Olaf Prante 1 , Simone Maschauer 1
Molecular Pharmaceutics ( IF 4.5 ) Pub Date : 2020-02-17 , DOI: 10.1021/acs.molpharmaceut.9b01179 Roman Potemkin 1 , Brigitte Strauch 1 , Torsten Kuwert 1 , Olaf Prante 1 , Simone Maschauer 1
Affiliation
|
The prostate-specific membrane antigen (PSMA) is a type II transmembrane glycoprotein that is highly expressed in the malignant human prostate epithelium. Therefore, PSMA has emerged as a very attractive target for developing radiopharmaceuticals for the diagnosis, e.g., by positron emission tomography (PET) imaging, and radiotherapy of prostate cancer. The aim of this study was to develop 18F-labeled PSMA ligands bearing different 18F-glycosyl moieties to study the effect on the in vivo clearance behavior of radiotracers in addition to their tumor binding ability. Therefore, we applied click chemistry-based 18F-fluoroglcosylation using 2-deoxy-2-[18F]fluoroglucosyl azide or 6-deoxy-6-[18F]fluoroglucosyl azide as prosthetic groups for the radiosynthesis of the 18F-fluoroglycosylated glutamate-urea-lysine-based PSMA inhibitors 2-[18F]FGlc-PSMA ([18F]7) and 6-[18F]FGlc-PSMA ([18F]8). The PSMA inhibitory potencies were determined by competitive radioligand binding assays using 99mTc-MIP-1404 and PSMA-expressing PC-3 PIP cells, revealing moderate PSMA inhibitory potencies for [18F]7 (IC50 = 234 nM) and [18F]8 (IC50 = 59 nM). Biodistribution and small-animal PET studies were performed using PSMA-positive PC-3 PIP and PSMA-negative PC-3 tumor-bearing nude mice. PSMA inhibitors [18F]7 and [18F]8 were obtained in high radioactivity yields of 19-22% (nondecay-corrected, referred to [18F]fluoride) and with molar activities of 71-136 GBq/μmol. In the biodistribution studies, the uptake levels of [18F]7 and [18F]8 in PC-3 PIP tumors were 13 ± 3%ID/g and 6 ± 5%ID/g at 60 min p.i., respectively. PSMA-negative PC-3 tumors and all other tissues had negligible low uptake values. Interestingly, [18F]7 had high uptake in the kidneys, with remarkable retention from 30 to 60 min p.i. (74 to 72%ID/g). In contrast, [18F]8 revealed a low uptake of 7.5%ID/g in the kidneys at 30 min p.i. and was rapidly cleared through the kidney (0.9%ID/g at 120 min p.i.). In direct comparison to a 68Ga-PSMA-11 PET scan of the same mouse, [18F]7 and [18F]8 showed 2- to 3-fold higher uptake values in PC-3 PIP tumors. Both radiotracers were solely cleared via the kidneys and not via the hepatobiliary pathway. The regional kidney distribution pattern of the tracers in the kidneys revealed that 68Ga-PSMA-11 and 2-[18F]FGlc-PSMA([18F]7) mainly accumulated in the cortex of the kidneys, whereas 6-[18F]FGlc-PSMA([18F]8) showed a 10-fold lower kidney uptake with accumulation in the inner medulla or pelvis of the kidneys. Overall, the developed 6-fluoroglucosyl derivative [18F]8, with its considerably low kidney uptake and fast clearance, demonstrated high uptake in PSMA-positive tumors in vivo. This candidate could, therefore, be valuable for translation into the clinic.
中文翻译：
具有改善的肾脏清除行为的18 F-氟糖基化PSMA配体的开发。
前列腺特异性膜抗原（PSMA）是在恶性人前列腺上皮中高度表达的II型跨膜糖蛋白。因此，PSMA已成为开发用于诊断的放射性药物的非常有吸引力的靶标，例如通过正电子发射断层扫描（PET）成像和前列腺癌的放射治疗。这项研究的目的是开发带有18 F-糖基部分的18 F标记的PSMA配体，以研究放射性示踪剂除具有肿瘤结合能力外，对体内清除行为的影响。因此，我们使用基于点击化学的18F-氟糖基化，使用2-deoxy-2- [18F]氟葡萄糖基叠氮化物或6-脱氧-6- [18F]氟葡萄糖基叠氮化物作为人工合成18F-氟糖基化谷氨酸-尿素-赖氨酸的辅基。的PSMA抑制剂2- [18F] FGlc-PSMA（[18F] 7）和6- [18F] FGlc-PSMA（[18F] 8）。通过使用99mTc-MIP-1404和表达PSMA的PC-3 PIP细胞进行竞争性放射性配体结合测定法确定PSMA抑制能力，揭示了对[18F] 7（IC50 = 234 nM）和[18F] 8（IC50）的中等PSMA抑制能力。 = 59 nM）。使用PSMA阳性PC-3 PIP和PSMA阴性PC-3荷瘤裸鼠进行生物分布和小动物PET研究。PSMA抑制剂[18F] 7和[18F] 8以19-22％的高放射性收率获得（未经衰减校正，称为[18F]氟化物），摩尔活性为71-136 GBq /μmol。在生物分布研究中，在pi 60分钟时，PC-3 PIP肿瘤中[18F] 7和[18F] 8的摄取水平分别为13±3％ID / g和6±5％ID / g。PSMA阴性的PC-3肿瘤和所有其他组织的低摄取值可忽略不计。有趣的是，[18F] 7在肾脏中的摄取量很高，在pi的30至60分钟内有显着的滞留（74至72％ID / g）。相反，[18 F] 8显示在pi 30分钟时肾脏摄取低7.5％ID / g，并迅速通过肾脏清除（在pi 120分钟时0.9％ID / g）。与同一只小鼠的68Ga-PSMA-11 PET扫描直接比较，[18F] 7和[18F] 8在PC-3 PIP肿瘤中的摄取值高2至3倍。两种放射性示踪剂仅通过肾脏清除，而不通过肝胆途径清除。示踪剂在肾脏中的区域性肾脏分布模式显示68Ga-PSMA-11和2- [18F] FGlc-PSMA（[18F] 7）主要积累在肾皮质中，而6- [18F] FGlc- PSMA（[18F] 8）显示肾脏吸收降低了10倍，并且在肾脏的内髓或骨盆中积累。总体而言，已开发的6-氟葡萄糖基衍生物[18F] 8具有相当低的肾脏摄取和快速清除的特性，在体内PSMA阳性肿瘤中表现出高摄取。因此，该候选人对于将其翻译成诊所可能是有价值的。已开发的6-氟葡萄糖基衍生物[18F] 8具有相当低的肾脏摄取和快速清除的功能，在体内PSMA阳性肿瘤中表现出较高的摄取。因此，该候选人对于将其翻译成诊所可能是有价值的。已开发的6-氟葡萄糖基衍生物[18F] 8具有相当低的肾脏摄取和快速清除的功能，在体内PSMA阳性肿瘤中表现出较高的摄取。因此，该候选人对于将其翻译成诊所可能是有价值的。
更新日期：2020-02-17
中文翻译：
具有改善的肾脏清除行为的18 F-氟糖基化PSMA配体的开发。
前列腺特异性膜抗原（PSMA）是在恶性人前列腺上皮中高度表达的II型跨膜糖蛋白。因此，PSMA已成为开发用于诊断的放射性药物的非常有吸引力的靶标，例如通过正电子发射断层扫描（PET）成像和前列腺癌的放射治疗。这项研究的目的是开发带有18 F-糖基部分的18 F标记的PSMA配体，以研究放射性示踪剂除具有肿瘤结合能力外，对体内清除行为的影响。因此，我们使用基于点击化学的18F-氟糖基化，使用2-deoxy-2- [18F]氟葡萄糖基叠氮化物或6-脱氧-6- [18F]氟葡萄糖基叠氮化物作为人工合成18F-氟糖基化谷氨酸-尿素-赖氨酸的辅基。的PSMA抑制剂2- [18F] FGlc-PSMA（[18F] 7）和6- [18F] FGlc-PSMA（[18F] 8）。通过使用99mTc-MIP-1404和表达PSMA的PC-3 PIP细胞进行竞争性放射性配体结合测定法确定PSMA抑制能力，揭示了对[18F] 7（IC50 = 234 nM）和[18F] 8（IC50）的中等PSMA抑制能力。 = 59 nM）。使用PSMA阳性PC-3 PIP和PSMA阴性PC-3荷瘤裸鼠进行生物分布和小动物PET研究。PSMA抑制剂[18F] 7和[18F] 8以19-22％的高放射性收率获得（未经衰减校正，称为[18F]氟化物），摩尔活性为71-136 GBq /μmol。在生物分布研究中，在pi 60分钟时，PC-3 PIP肿瘤中[18F] 7和[18F] 8的摄取水平分别为13±3％ID / g和6±5％ID / g。PSMA阴性的PC-3肿瘤和所有其他组织的低摄取值可忽略不计。有趣的是，[18F] 7在肾脏中的摄取量很高，在pi的30至60分钟内有显着的滞留（74至72％ID / g）。相反，[18 F] 8显示在pi 30分钟时肾脏摄取低7.5％ID / g，并迅速通过肾脏清除（在pi 120分钟时0.9％ID / g）。与同一只小鼠的68Ga-PSMA-11 PET扫描直接比较，[18F] 7和[18F] 8在PC-3 PIP肿瘤中的摄取值高2至3倍。两种放射性示踪剂仅通过肾脏清除，而不通过肝胆途径清除。示踪剂在肾脏中的区域性肾脏分布模式显示68Ga-PSMA-11和2- [18F] FGlc-PSMA（[18F] 7）主要积累在肾皮质中，而6- [18F] FGlc- PSMA（[18F] 8）显示肾脏吸收降低了10倍，并且在肾脏的内髓或骨盆中积累。总体而言，已开发的6-氟葡萄糖基衍生物[18F] 8具有相当低的肾脏摄取和快速清除的特性，在体内PSMA阳性肿瘤中表现出高摄取。因此，该候选人对于将其翻译成诊所可能是有价值的。已开发的6-氟葡萄糖基衍生物[18F] 8具有相当低的肾脏摄取和快速清除的功能，在体内PSMA阳性肿瘤中表现出较高的摄取。因此，该候选人对于将其翻译成诊所可能是有价值的。已开发的6-氟葡萄糖基衍生物[18F] 8具有相当低的肾脏摄取和快速清除的功能，在体内PSMA阳性肿瘤中表现出较高的摄取。因此，该候选人对于将其翻译成诊所可能是有价值的。
京公网安备 11010802027423号