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Design, synthesis and biological evaluation of novel 2-(5-aryl-1H-imidazol-1-yl) derivatives as potential inhibitors of the HIV-1 Vpu and host BST-2 protein interaction.
European Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.0 ) Pub Date : 2020-02-04 , DOI: 10.1016/j.ejmech.2020.112111 Thompho J Rashamuse 1 , Zikhona Njengele 2 , E Mabel Coyanis 3 , Yasien Sayed 4 , Salerwe Mosebi 5 , Moira L Bode 6
European Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.0 ) Pub Date : 2020-02-04 , DOI: 10.1016/j.ejmech.2020.112111 Thompho J Rashamuse 1 , Zikhona Njengele 2 , E Mabel Coyanis 3 , Yasien Sayed 4 , Salerwe Mosebi 5 , Moira L Bode 6
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Novel ethyl 2-(5-aryl-1H-imidazol-1-yl)-acetates 17 and propionates 18, together with their acetic acid 19 and acetohydrazide 20 derivatives, were designed and synthesized using TosMIC chemistry. Biological evaluation of these newly synthesized scaffolds in the HIV-1 Vpu- Host BST-2 ELISA assay identified seven hits (17a, 17b, 17c, 17g, 18a, 20f and 20g) with greater than 50% inhibitory activity. These hits were validated in the HIV-1 Vpu- Host BST-2 AlphaScreen™ and six of the seven compounds were found to have comparable percentage inhibitory activities to those of the ELISA assay. Compounds 17b and 20g, with consistent percentage inhibitory activities across the two assays, had IC50 values of 11.6 ± 1.1 μM and 17.6 ± 0.9 μM in a dose response AlphaScreen™ assay. In a cell-based HIV-1 antiviral assay, compound 17b exhibited an EC50 = 6.3 ± 0.7 μM at non-toxic concentrations (CC50 = 184.5 ± 0.8 μM), whereas compound 20g displayed antiviral activity roughly equivalent to its toxicity (CC50 = 159.5 ± 0.9 μM). This data suggests that compound 17b, active in both cell-based and biochemical assays, provides a good starting point for the design of possible lead compounds for prevention of HIV-1 Vpu and host BST-2 protein binding in new anti-HIV therapeutics.
中文翻译：
新型2-（5-芳基-1H-咪唑-1-基）衍生物作为HIV-1 Vpu和宿主BST-2蛋白相互作用的潜在抑制剂的设计，合成和生物学评估。
使用TosMIC化学方法设计和合成了新型的2-（5-芳基-1H-咪唑-1-基）乙酸乙酯17和丙酸酯18以及它们的乙酸19和乙酰肼20衍生物。在HIV-1 Vpu-Host BST-2 ELISA分析中对这些新合成的支架进行了生物学评估，鉴定出具有抑制活性大于50％的7个基因（17a，17b，17c，17g，18a，20f和20g）。这些命中已在HIV-1 Vpu-Host BST-2 AlphaScreen™中得到验证，发现七个化合物中的六个具有与ELISA分析相当的抑制活性百分比。在两种测定中具有一致百分比抑制活性的化合物17b和20g在剂量响应AlphaScreen™测定中的IC50值分别为11.6±1.1μM和17.6±0.9μM。在基于细胞的HIV-1抗病毒测定中，化合物17b的EC50 = 6.3±0。在无毒浓度下（CC50 = 184.5±0.8μM）为7μM，而化合物20g的抗病毒活性大致相当于其毒性（CC50 = 159.5±0.9μM）。该数据表明，在细胞和生化分析中均具有活性的化合物17b，为设计可能的先导化合物提供了良好的起点，这些先导化合物可用于预防HIV-1 Vpu和宿主BST-2蛋白在新的抗HIV治疗药物中的结合。
更新日期：2020-02-04
中文翻译：
新型2-（5-芳基-1H-咪唑-1-基）衍生物作为HIV-1 Vpu和宿主BST-2蛋白相互作用的潜在抑制剂的设计，合成和生物学评估。
使用TosMIC化学方法设计和合成了新型的2-（5-芳基-1H-咪唑-1-基）乙酸乙酯17和丙酸酯18以及它们的乙酸19和乙酰肼20衍生物。在HIV-1 Vpu-Host BST-2 ELISA分析中对这些新合成的支架进行了生物学评估，鉴定出具有抑制活性大于50％的7个基因（17a，17b，17c，17g，18a，20f和20g）。这些命中已在HIV-1 Vpu-Host BST-2 AlphaScreen™中得到验证，发现七个化合物中的六个具有与ELISA分析相当的抑制活性百分比。在两种测定中具有一致百分比抑制活性的化合物17b和20g在剂量响应AlphaScreen™测定中的IC50值分别为11.6±1.1μM和17.6±0.9μM。在基于细胞的HIV-1抗病毒测定中，化合物17b的EC50 = 6.3±0。在无毒浓度下（CC50 = 184.5±0.8μM）为7μM，而化合物20g的抗病毒活性大致相当于其毒性（CC50 = 159.5±0.9μM）。该数据表明，在细胞和生化分析中均具有活性的化合物17b，为设计可能的先导化合物提供了良好的起点，这些先导化合物可用于预防HIV-1 Vpu和宿主BST-2蛋白在新的抗HIV治疗药物中的结合。
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