The host environment is a crucial factor for considering the transplant of stem cell–derived immature pancreatic cells in patients with type 1 diabetes. Here, we investigated the effect of insulin (INS)-deficient diabetes on the fate of immature pancreatic endocrine cell grafts and the underlying mechanisms. Human induced pluripotent stem cell–derived pancreatic endocrine progenitor cells (EPCs), which contained a high proportion of chromogranin A+ NK6 homeobox 1+ cells and very few INS+ cells, were used. When the EPCs were implanted under the kidney capsule in immunodeficient mice, INS-deficient diabetes accelerated increase in plasma human C-peptide, a marker of graft-derived INS secretion. The acceleration was suppressed by INS infusion but not affected by partial attenuation of hyperglycemia by dapagliflozin, an INS-independent glucose-lowering agent. Immunohistochemical analyses indicated that the grafts from diabetic mice contained more endocrine cells including proliferative INS-producing cells compared with that from nondiabetic mice, despite no difference in whole graft mass between the two groups. These data suggest that INS-deficient diabetes upregulates the INS-secreting capacity of EPC grafts by increasing the number of endocrine cells including INS-producing cells without changing the graft mass. These findings provide useful insights into postoperative diabetic care for cell therapy using stem cell–derived pancreatic cells.

中文翻译：

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胰岛素缺陷型糖尿病患者上调人 iPSC 来源的胰腺内分泌祖细胞植入小鼠后的胰岛素分泌能力

宿主环境是考虑将干细胞衍生的未成熟胰腺细胞移植到 1 型糖尿病患者中的关键因素。在这里，我们研究了胰岛素 (INS) 缺陷型糖尿病对未成熟胰腺内分泌细胞移植物的命运和潜在机制的影响。使用了人诱导多能干细胞衍生的胰腺内分泌祖细胞 (EPC)，其中含有高比例的嗜铬粒蛋白 A+ NK6 同源框 1+ 细胞和很少的 INS+ 细胞。当 EPC 被植入免疫缺陷小鼠的肾囊下时，INS 缺陷型糖尿病会加速血浆人 C 肽（移植物衍生的 INS 分泌的标志物）的增加。INS 输注抑制了加速，但不受 dapagliflozin 部分降低高血糖的影响，一种不依赖于 INS 的降糖剂。免疫组织化学分析表明，与来自非糖尿病小鼠的移植物相比，来自糖尿病小鼠的移植物含有更多的内分泌细胞，包括增殖性 INS 产生细胞，尽管两组之间的整个移植物质量没有差异。这些数据表明，INS 缺陷型糖尿病通过增加内分泌细胞（包括产生 INS 的细胞）的数量而不改变移植物质量来上调 EPC 移植物的 INS 分泌能力。这些发现为使用干细胞衍生的胰腺细胞进行细胞治疗的术后糖尿病护理提供了有用的见解。尽管两组之间的整个移植物质量没有差异。这些数据表明，INS 缺陷型糖尿病通过增加内分泌细胞（包括产生 INS 的细胞）的数量而不改变移植物质量来上调 EPC 移植物的 INS 分泌能力。这些发现为使用干细胞衍生的胰腺细胞进行细胞治疗的术后糖尿病护理提供了有用的见解。尽管两组之间的整个移植物质量没有差异。这些数据表明，INS 缺陷型糖尿病通过增加内分泌细胞（包括产生 INS 的细胞）的数量而不改变移植物质量来上调 EPC 移植物的 INS 分泌能力。这些发现为使用干细胞衍生的胰腺细胞进行细胞治疗的术后糖尿病护理提供了有用的见解。