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The Qi Site of Cytochrome b is a Promiscuous Drug Target in Trypanosoma cruzi and Leishmania donovani.
ACS Infectious Diseases ( IF 4.0 ) Pub Date : 2020-01-30 , DOI: 10.1021/acsinfecdis.9b00426 Richard J Wall 1 , Sandra Carvalho 1 , Rachel Milne 1 , Juan A Bueren-Calabuig 2 , Sonia Moniz 1 , Juan Cantizani-Perez 3 , Lorna MacLean 2 , Albane Kessler 3 , Ignacio Cotillo 3 , Lalitha Sastry 2 , Sujatha Manthri 2 , Stephen Patterson 1 , Fabio Zuccotto 2 , Stephen Thompson 2 , Julio Martin 3 , Maria Marco 3 , Timothy J Miles 3 , Manu De Rycker 2 , Michael G Thomas 2 , Alan H Fairlamb 1 , Ian H Gilbert 2 , Susan Wyllie 1
ACS Infectious Diseases ( IF 4.0 ) Pub Date : 2020-01-30 , DOI: 10.1021/acsinfecdis.9b00426 Richard J Wall 1 , Sandra Carvalho 1 , Rachel Milne 1 , Juan A Bueren-Calabuig 2 , Sonia Moniz 1 , Juan Cantizani-Perez 3 , Lorna MacLean 2 , Albane Kessler 3 , Ignacio Cotillo 3 , Lalitha Sastry 2 , Sujatha Manthri 2 , Stephen Patterson 1 , Fabio Zuccotto 2 , Stephen Thompson 2 , Julio Martin 3 , Maria Marco 3 , Timothy J Miles 3 , Manu De Rycker 2 , Michael G Thomas 2 , Alan H Fairlamb 1 , Ian H Gilbert 2 , Susan Wyllie 1
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Available treatments for Chagas' disease and visceral leishmaniasis are inadequate, and there is a pressing need for new therapeutics. Drug discovery efforts for both diseases principally rely upon phenotypic screening. However, the optimization of phenotypically active compounds is hindered by a lack of information regarding their molecular target(s). To combat this issue we initiate target deconvolution studies at an early stage. Here, we describe comprehensive genetic and biochemical studies to determine the targets of three unrelated phenotypically active compounds. All three structurally diverse compounds target the Qi active-site of cytochrome b, part of the cytochrome bc1 complex of the electron transport chain. Our studies go on to identify the Qi site as a promiscuous drug target in Leishmania donovani and Trypanosoma cruzi with a propensity to rapidly mutate. Strategies to rapidly identify compounds acting via this mechanism are discussed to ensure that drug discovery portfolios are not overwhelmed with inhibitors of a single target.
中文翻译：
细胞色素 b 的 Qi 位点是克氏锥虫和杜氏利什曼原虫的混杂药物靶点。
恰加斯病和内脏利什曼病的现有治疗方法不足，迫切需要新的治疗方法。这两种疾病的药物发现工作主要依赖于表型筛选。然而，表型活性化合物的优化因缺乏有关其分子靶标的信息而受到阻碍。为了解决这个问题，我们在早期阶段就启动了目标反卷积研究。在这里，我们描述了全面的遗传和生化研究，以确定三种不相关的表型活性化合物的靶标。所有三种结构不同的化合物都靶向细胞色素 b 的 Qi 活性位点，细胞色素 b 是电子传递链的细胞色素 bc1 复合物的一部分。我们的研究继续确定 Qi 位点是杜氏利什曼原虫和克氏锥虫的混杂药物靶点，具有快速突变的倾向。讨论了快速识别通过这种机制起作用的化合物的策略，以确保药物发现组合不会被单一靶标的抑制剂淹没。
更新日期：2020-01-31
中文翻译：
细胞色素 b 的 Qi 位点是克氏锥虫和杜氏利什曼原虫的混杂药物靶点。
恰加斯病和内脏利什曼病的现有治疗方法不足，迫切需要新的治疗方法。这两种疾病的药物发现工作主要依赖于表型筛选。然而，表型活性化合物的优化因缺乏有关其分子靶标的信息而受到阻碍。为了解决这个问题，我们在早期阶段就启动了目标反卷积研究。在这里，我们描述了全面的遗传和生化研究，以确定三种不相关的表型活性化合物的靶标。所有三种结构不同的化合物都靶向细胞色素 b 的 Qi 活性位点，细胞色素 b 是电子传递链的细胞色素 bc1 复合物的一部分。我们的研究继续确定 Qi 位点是杜氏利什曼原虫和克氏锥虫的混杂药物靶点，具有快速突变的倾向。讨论了快速识别通过这种机制起作用的化合物的策略，以确保药物发现组合不会被单一靶标的抑制剂淹没。
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