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Targeting LRIG2 overcomes resistance to EGFR inhibitor in glioblastoma by modulating GAS6/AXL/SRC signaling.
Cancer Gene Therapy ( IF 4.8 ) Pub Date : 2020-01-28 , DOI: 10.1038/s41417-020-0163-1 Minhai Dong 1 , Qungen Xiao 1 , Jinyang Hu 1 , Fangling Cheng 1 , Po Zhang 1 , Weifeng Zong 2 , Qiaoying Tang 3 , Xiaopeng Li 1 , Feng Mao 1 , Yue He 1 , Xingjiang Yu 4 , Feng Wan 1 , Ting Lei 1 , Dongsheng Guo 1 , Baofeng Wang 1
Cancer Gene Therapy ( IF 4.8 ) Pub Date : 2020-01-28 , DOI: 10.1038/s41417-020-0163-1 Minhai Dong 1 , Qungen Xiao 1 , Jinyang Hu 1 , Fangling Cheng 1 , Po Zhang 1 , Weifeng Zong 2 , Qiaoying Tang 3 , Xiaopeng Li 1 , Feng Mao 1 , Yue He 1 , Xingjiang Yu 4 , Feng Wan 1 , Ting Lei 1 , Dongsheng Guo 1 , Baofeng Wang 1
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Epidermal growth factor receptor (EGFR) gene amplification and mutation occurs most frequently in glioblastoma (GBM). However, EGFR-tyrosine kinase inhibitors (TKIs), including gefitinib, have not yet shown clear clinical benefit and the underlying mechanisms remain largely unexplored. We previously demonstrated that LRIG2 plays a protumorigenic role and functions as a modulator of multiple oncogenic receptor tyrosine kinases (RTKs) in GBM. We therefore hypothesized that LRIG2 might mediate the resistance to EGFR inhibitor through modulating other RTK signaling. In this study, we report that LRIG2 is induced by EGFR inhibitor in gefitinib-treated GBM xenografts or cell lines and promotes resistance to EGFR inhibition by driving cell cycle progression and inhibiting apoptosis in GBM cells. Mechanistically, LRIG2 increases the secretion of growth-arrest specific 6 (GAS6) and stabilizes AXL by preventing its proteasome-mediated degradation, leading to enhancement of the gefitinib-induced activation of AXL and then reactivation of the gefitinib-inhibited SRC. Targeting LRIG2 significantly sensitizes the GBM cells to gefitinib, and inhibition of the downstream GAS6/AXL/SRC signaling abrogates LRIG2-mediated gefitinib resistance in vitro and in vivo. Collectively, our findings uncover a novel mechanism in resistance to EGFR inhibition and provide a potential therapeutic strategy to overcome resistance to EGFR inhibition in GBM.
中文翻译：
靶向 LRIG2 通过调节 GAS6/AXL/SRC 信号来克服胶质母细胞瘤中对 EGFR 抑制剂的耐药性。
表皮生长因子受体 (EGFR) 基因扩增和突变最常发生在胶质母细胞瘤 (GBM) 中。然而，包括吉非替尼在内的 EGFR-酪氨酸激酶抑制剂 (TKIs) 尚未显示出明显的临床益处，其潜在机制仍有待探索。我们之前已经证明 LRIG2 在 GBM 中发挥促肿瘤作用，并作为多种致癌受体酪氨酸激酶 (RTK) 的调节剂发挥作用。因此，我们假设 LRIG2 可能通过调节其他 RTK 信号来介导对 EGFR 抑制剂的抗性。在这项研究中，我们报告了 LRIG2 在吉非替尼处理的 GBM 异种移植物或细胞系中由 EGFR 抑制剂诱导，并通过驱动细胞周期进程和抑制 GBM 细胞凋亡来促进对 EGFR 抑制的抵抗。从机制上讲，LRIG2 增加生长阻滞特异性 6 (GAS6) 的分泌，并通过阻止其蛋白酶体介导的降解来稳定 AXL，从而增强吉非替尼诱导的 AXL 激活，然后重新激活吉非替尼抑制的 SRC。靶向 LRIG2 显着使 GBM 细胞对吉非替尼敏感，并且在体外和体内抑制下游 GAS6/AXL/SRC 信号消除了 LRIG2 介导的吉非替尼耐药性。总的来说，我们的发现揭示了对 EGFR 抑制耐药的新机制，并提供了一种潜在的治疗策略，以克服 GBM 中对 EGFR 抑制的耐药性。靶向 LRIG2 显着使 GBM 细胞对吉非替尼敏感，并且在体外和体内抑制下游 GAS6/AXL/SRC 信号消除了 LRIG2 介导的吉非替尼耐药性。总的来说，我们的发现揭示了对 EGFR 抑制耐药的新机制，并提供了一种潜在的治疗策略，以克服 GBM 中对 EGFR 抑制的耐药性。靶向 LRIG2 显着使 GBM 细胞对吉非替尼敏感，并且在体外和体内抑制下游 GAS6/AXL/SRC 信号消除了 LRIG2 介导的吉非替尼耐药性。总的来说，我们的发现揭示了对 EGFR 抑制耐药的新机制，并提供了一种潜在的治疗策略，以克服 GBM 中对 EGFR 抑制的耐药性。
更新日期：2020-01-28
中文翻译：
靶向 LRIG2 通过调节 GAS6/AXL/SRC 信号来克服胶质母细胞瘤中对 EGFR 抑制剂的耐药性。
表皮生长因子受体 (EGFR) 基因扩增和突变最常发生在胶质母细胞瘤 (GBM) 中。然而，包括吉非替尼在内的 EGFR-酪氨酸激酶抑制剂 (TKIs) 尚未显示出明显的临床益处，其潜在机制仍有待探索。我们之前已经证明 LRIG2 在 GBM 中发挥促肿瘤作用，并作为多种致癌受体酪氨酸激酶 (RTK) 的调节剂发挥作用。因此，我们假设 LRIG2 可能通过调节其他 RTK 信号来介导对 EGFR 抑制剂的抗性。在这项研究中，我们报告了 LRIG2 在吉非替尼处理的 GBM 异种移植物或细胞系中由 EGFR 抑制剂诱导，并通过驱动细胞周期进程和抑制 GBM 细胞凋亡来促进对 EGFR 抑制的抵抗。从机制上讲，LRIG2 增加生长阻滞特异性 6 (GAS6) 的分泌，并通过阻止其蛋白酶体介导的降解来稳定 AXL，从而增强吉非替尼诱导的 AXL 激活，然后重新激活吉非替尼抑制的 SRC。靶向 LRIG2 显着使 GBM 细胞对吉非替尼敏感，并且在体外和体内抑制下游 GAS6/AXL/SRC 信号消除了 LRIG2 介导的吉非替尼耐药性。总的来说，我们的发现揭示了对 EGFR 抑制耐药的新机制，并提供了一种潜在的治疗策略，以克服 GBM 中对 EGFR 抑制的耐药性。靶向 LRIG2 显着使 GBM 细胞对吉非替尼敏感，并且在体外和体内抑制下游 GAS6/AXL/SRC 信号消除了 LRIG2 介导的吉非替尼耐药性。总的来说，我们的发现揭示了对 EGFR 抑制耐药的新机制，并提供了一种潜在的治疗策略，以克服 GBM 中对 EGFR 抑制的耐药性。靶向 LRIG2 显着使 GBM 细胞对吉非替尼敏感，并且在体外和体内抑制下游 GAS6/AXL/SRC 信号消除了 LRIG2 介导的吉非替尼耐药性。总的来说，我们的发现揭示了对 EGFR 抑制耐药的新机制，并提供了一种潜在的治疗策略，以克服 GBM 中对 EGFR 抑制的耐药性。
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