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Synthesis of Novel Potent Archazolids: Pharmacology of an Emerging Class of Anticancer Drugs.
Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.8 ) Pub Date : 2020-01-28 , DOI: 10.1021/acs.jmedchem.9b01887 Stephan Scheeff 1 , Solenne Rivière 1 , Johal Ruiz 1 , Aliaa Abdelrahman 2 , Anna-Christina Schulz-Fincke 2 , Meryem Köse 2 , Felix Tiburcy 3 , Helmut Wieczorek 3 , Michael Gütschow 2 , Christa E Müller 2 , Dirk Menche 1
Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.8 ) Pub Date : 2020-01-28 , DOI: 10.1021/acs.jmedchem.9b01887 Stephan Scheeff 1 , Solenne Rivière 1 , Johal Ruiz 1 , Aliaa Abdelrahman 2 , Anna-Christina Schulz-Fincke 2 , Meryem Köse 2 , Felix Tiburcy 3 , Helmut Wieczorek 3 , Michael Gütschow 2 , Christa E Müller 2 , Dirk Menche 1
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Vacuolar type ATPase (V-ATPase) has recently emerged as a promising novel anticancer target based on extensive in vitro and in vivo studies with archazolids, complex polyketide macrolides, which present the most potent V-ATPase inhibitors known to date. Herein, we report a biomimetic, one-step preparation of archazolid F, the most potent and least abundant archazolid, the design and synthesis of five novel, carefully selected archazolid analogues, and the biological evaluation of these antiproliferative agents, leading to the discovery of a very potent but profoundly simplified archazolid analogue. Furthermore, the first general biological profiling of the archazolids against a broad range of more than 100 therapeutically relevant targets is reported, leading to the discovery of novel and important targets. Finally, first pharmacokinetic data of these natural products are disclosed. All of these data are relevant in the further preclinical development of the archazolids as well as the evaluation of V-ATPases as a novel and powerful class of anticancer targets.
中文翻译：
新型强效阿奇唑类的合成：新兴类抗癌药的药理作用。
液泡型ATP酶（V-ATPase）最近已成为一项有前途的新型抗癌靶标，基于广泛的体内和体外研究，包括对拟唑烷酮，复杂的聚酮化合物大环内酯类药物的研究，这些化合物具有迄今为止已知的最有效的V-ATPase抑制剂。在这里，我们报告仿生的一步法制备的杀虫剂F，最有效和最不丰富的杀虫剂，五种新颖的，精心挑选的杀虫剂类似物的设计和合成，以及对这些抗增殖剂的生物学评价，从而发现了一种非常有效但又大大简化的archazolid类似物。此外，据报道，首次对敌百虫类进行了针对100多种治疗相关靶标的生物学概况分析，从而发现了新的重要靶标。最后，首先公开了这些天然产物的药代动力学数据。所有这些数据都与archazolids的进一步临床前开发以及对V-ATPases作为一种新型且强大的抗癌靶标的评估有关。
更新日期：2020-02-14
中文翻译：
新型强效阿奇唑类的合成：新兴类抗癌药的药理作用。
液泡型ATP酶（V-ATPase）最近已成为一项有前途的新型抗癌靶标，基于广泛的体内和体外研究，包括对拟唑烷酮，复杂的聚酮化合物大环内酯类药物的研究，这些化合物具有迄今为止已知的最有效的V-ATPase抑制剂。在这里，我们报告仿生的一步法制备的杀虫剂F，最有效和最不丰富的杀虫剂，五种新颖的，精心挑选的杀虫剂类似物的设计和合成，以及对这些抗增殖剂的生物学评价，从而发现了一种非常有效但又大大简化的archazolid类似物。此外，据报道，首次对敌百虫类进行了针对100多种治疗相关靶标的生物学概况分析，从而发现了新的重要靶标。最后，首先公开了这些天然产物的药代动力学数据。所有这些数据都与archazolids的进一步临床前开发以及对V-ATPases作为一种新型且强大的抗癌靶标的评估有关。
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