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Affinity-matured variants derived from nimotuzumab keep the original fine specificity and exhibit superior biological activity.
Scientific Reports ( IF 3.8 ) Pub Date : 2020-01-27 , DOI: 10.1038/s41598-019-57279-w Yaima Tundidor 1 , Luis F Ponce 1 , Lisset Chao 1 , Joaquín Solozábal 1 , Michael Hust 2 , Stefan Dübel 2 , Gertrudis Rojas 1
Scientific Reports ( IF 3.8 ) Pub Date : 2020-01-27 , DOI: 10.1038/s41598-019-57279-w Yaima Tundidor 1 , Luis F Ponce 1 , Lisset Chao 1 , Joaquín Solozábal 1 , Michael Hust 2 , Stefan Dübel 2 , Gertrudis Rojas 1
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Nimotuzumab is a humanized monoclonal antibody against the Epidermal Growth Factor Receptor with a long history of therapeutic use, recognizing an epitope different from the ones targeted by other antibodies against the same antigen. It is also distinguished by much less toxicity resulting in a better safety profile, which has been attributed to its lower affinity compared to these other antibodies. Nevertheless, the ideal affinity window for optimizing the balance between anti-tumor activity and toxic effects has not been determined. In the current work, the paratope of the phage-displayed nimotuzumab Fab fragment was evolved in vitro to obtain affinity-matured variants. Soft-randomization of heavy chain variable region CDRs and phage selection resulted in mutated variants with improved binding ability. Two recombinant antibodies were constructed using these variable regions, which kept the original fine epitope specificity and showed moderate affinity increases against the target (3-4-fold). Such differences were translated into a greatly enhanced inhibitory capacity upon ligand-induced receptor phosphorylation on tumor cells. The new antibodies, named K4 and K5, are valuable tools to explore the role of affinity in nimotuzumab biological properties, and could be used for applications requiring a fine-tuning of the balance between binding to tumor cells and healthy tissues.
中文翻译：
源自尼莫妥珠单抗的亲和力成熟的变体保持了最初的优良特异性，并展现出优异的生物学活性。
Nimotuzumab是一种针对表皮生长因子受体的人源化单克隆抗体，具有悠久的治疗历史，可识别与其他针对相同抗原的抗体所靶向的抗原决定簇不同的抗原决定簇。它的另一个特点是毒性小得多，安全性更好，这归因于与其他抗体相比亲和力低。然而，尚未确定用于优化抗肿瘤活性和毒性作用之间的平衡的理想亲和力窗口。在当前的工作中，在体外进化噬菌体展示的尼莫妥珠单抗Fab片段的互补位，以获得亲和力成熟的变体。重链可变区CDR的软随机化和噬菌体选择导致具有增强的结合能力的突变变体。使用这些可变区构建了两种重组抗体，这些抗体保留了原始的精细表位特异性，并显示了对靶标的适度亲和力增加（3-4倍）。当配体诱导的肿瘤细胞上的受体磷酸化后，这种差异转化为抑制能力大大增强。名为K4和K5的新抗体是探索亲和力在尼莫妥珠单抗生物学特性中的重要工具，可用于需要微调与肿瘤细胞和健康组织结合之间的平衡的应用。当配体诱导的肿瘤细胞上的受体磷酸化后，这种差异转化为抑制能力大大增强。名为K4和K5的新抗体是探索亲和力在尼莫妥珠单抗生物学特性中的重要工具，可用于需要微调与肿瘤细胞和健康组织结合之间的平衡的应用。当配体诱导的肿瘤细胞上的受体磷酸化后，这种差异转化为抑制能力大大增强。名为K4和K5的新抗体是探索亲和力在尼莫妥珠单抗生物学特性中的重要工具，可用于需要微调与肿瘤细胞和健康组织结合的平衡的应用。
更新日期：2020-01-27
中文翻译：
源自尼莫妥珠单抗的亲和力成熟的变体保持了最初的优良特异性，并展现出优异的生物学活性。
Nimotuzumab是一种针对表皮生长因子受体的人源化单克隆抗体，具有悠久的治疗历史，可识别与其他针对相同抗原的抗体所靶向的抗原决定簇不同的抗原决定簇。它的另一个特点是毒性小得多，安全性更好，这归因于与其他抗体相比亲和力低。然而，尚未确定用于优化抗肿瘤活性和毒性作用之间的平衡的理想亲和力窗口。在当前的工作中，在体外进化噬菌体展示的尼莫妥珠单抗Fab片段的互补位，以获得亲和力成熟的变体。重链可变区CDR的软随机化和噬菌体选择导致具有增强的结合能力的突变变体。使用这些可变区构建了两种重组抗体，这些抗体保留了原始的精细表位特异性，并显示了对靶标的适度亲和力增加（3-4倍）。当配体诱导的肿瘤细胞上的受体磷酸化后，这种差异转化为抑制能力大大增强。名为K4和K5的新抗体是探索亲和力在尼莫妥珠单抗生物学特性中的重要工具，可用于需要微调与肿瘤细胞和健康组织结合之间的平衡的应用。当配体诱导的肿瘤细胞上的受体磷酸化后，这种差异转化为抑制能力大大增强。名为K4和K5的新抗体是探索亲和力在尼莫妥珠单抗生物学特性中的重要工具，可用于需要微调与肿瘤细胞和健康组织结合之间的平衡的应用。当配体诱导的肿瘤细胞上的受体磷酸化后，这种差异转化为抑制能力大大增强。名为K4和K5的新抗体是探索亲和力在尼莫妥珠单抗生物学特性中的重要工具，可用于需要微调与肿瘤细胞和健康组织结合的平衡的应用。
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