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Genetic interaction screen for severe neurodevelopmental disorders reveals a functional link between Ube3a and Mef2 in Drosophila melanogaster.
Scientific Reports ( IF 3.8 ) Pub Date : 2020-01-27 , DOI: 10.1038/s41598-020-58182-5 Jonas Straub 1 , Anne Gregor 1 , Tatjana Sauerer 1 , Anna Fliedner 1 , Laila Distel 1 , Christine Suchy 1 , Arif B Ekici 1 , Fulvia Ferrazzi 1 , Christiane Zweier 1
Scientific Reports ( IF 3.8 ) Pub Date : 2020-01-27 , DOI: 10.1038/s41598-020-58182-5 Jonas Straub 1 , Anne Gregor 1 , Tatjana Sauerer 1 , Anna Fliedner 1 , Laila Distel 1 , Christine Suchy 1 , Arif B Ekici 1 , Fulvia Ferrazzi 1 , Christiane Zweier 1
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Neurodevelopmental disorders (NDDs) are clinically and genetically extremely heterogeneous with shared phenotypes often associated with genes from the same networks. Mutations in TCF4, MEF2C, UBE3A, ZEB2 or ATRX cause phenotypically overlapping, syndromic forms of NDDs with severe intellectual disability, epilepsy and microcephaly. To characterize potential functional links between these genes/proteins, we screened for genetic interactions in Drosophila melanogaster. We induced ubiquitous or tissue specific knockdown or overexpression of each single orthologous gene (Da, Mef2, Ube3a, Zfh1, XNP) and in pairwise combinations. Subsequently, we assessed parameters such as lethality, wing and eye morphology, neuromuscular junction morphology, bang sensitivity and climbing behaviour in comparison between single and pairwise dosage manipulations. We found most stringent evidence for genetic interaction between Ube3a and Mef2 as simultaneous dosage manipulation in different tissues including glia, wing and eye resulted in multiple phenotype modifications. We subsequently found evidence for physical interaction between UBE3A and MEF2C also in human cells. Systematic pairwise assessment of the Drosophila orthologues of five genes implicated in clinically overlapping, severe NDDs and subsequent confirmation in a human cell line revealed interactions between UBE3A/Ube3a and MEF2C/Mef2, thus contributing to the characterization of the underlying molecular commonalities.
中文翻译：
针对严重神经发育障碍的遗传相互作用筛查揭示了果蝇中 Ube3a 和 Mef2 之间的功能联系。
神经发育障碍（NDD）在临床和遗传上具有极大的异质性，其共同的表型通常与来自同一网络的基因相关。 TCF4、MEF2C、UBE3A、ZEB2 或 ATRX 突变会导致表型重叠的 NDD 综合征形式，包括严重智力障碍、癫痫和小头畸形。为了表征这些基因/蛋白质之间的潜在功能联系，我们筛选了果蝇中的遗传相互作用。我们诱导了每个单一直系同源基因（Da、Mef2、Ube3a、Zfh1、XNP）的普遍存在或组织特异性敲低或过表达以及成对组合。随后，我们评估了单次和成对剂量操作之间的致死率、翅膀和眼睛形态、神经肌肉接头形态、爆炸敏感性和攀爬行为等参数。我们发现了 Ube3a 和 Mef2 之间遗传相互作用的最严格证据，因为在包括神经胶质、机翼和眼睛在内的不同组织中同时进行剂量操作会导致多种表型修饰。我们随后在人类细胞中也发现了 UBE3A 和 MEF2C 之间物理相互作用的证据。对与临床重叠、严重 NDD 相关的五个基因的果蝇直系同源物进行系统的成对评估，并随后在人类细胞系中进行确认，揭示了 UBE3A/Ube3a 和 MEF2C/Mef2 之间的相互作用，从而有助于表征潜在的分子共性。
更新日期：2020-01-27
中文翻译：
针对严重神经发育障碍的遗传相互作用筛查揭示了果蝇中 Ube3a 和 Mef2 之间的功能联系。
神经发育障碍（NDD）在临床和遗传上具有极大的异质性，其共同的表型通常与来自同一网络的基因相关。 TCF4、MEF2C、UBE3A、ZEB2 或 ATRX 突变会导致表型重叠的 NDD 综合征形式，包括严重智力障碍、癫痫和小头畸形。为了表征这些基因/蛋白质之间的潜在功能联系，我们筛选了果蝇中的遗传相互作用。我们诱导了每个单一直系同源基因（Da、Mef2、Ube3a、Zfh1、XNP）的普遍存在或组织特异性敲低或过表达以及成对组合。随后，我们评估了单次和成对剂量操作之间的致死率、翅膀和眼睛形态、神经肌肉接头形态、爆炸敏感性和攀爬行为等参数。我们发现了 Ube3a 和 Mef2 之间遗传相互作用的最严格证据，因为在包括神经胶质、机翼和眼睛在内的不同组织中同时进行剂量操作会导致多种表型修饰。我们随后在人类细胞中也发现了 UBE3A 和 MEF2C 之间物理相互作用的证据。对与临床重叠、严重 NDD 相关的五个基因的果蝇直系同源物进行系统的成对评估，并随后在人类细胞系中进行确认，揭示了 UBE3A/Ube3a 和 MEF2C/Mef2 之间的相互作用，从而有助于表征潜在的分子共性。
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