Studies have shown that the expression level of different microRNAs (miRNAs) is altered in neurodegenerative disorders including tauopathies, a group of diseases pathologically defined by accumulation of tau protein in neurons and glia cells. However, despite this evidence we still do not know whether miRNA changes precede their onset, thus potentially contributing to the pathogenesis, or are downstream events secondary to tau pathology. In the current paper, we assessed the miRNA expression profile at different age time points and brain regions in a relevant mouse model of human tauopathy, the hTau mice, in relationship with the development of behavioral deficits and tau neuropathology. Compared with age-matched control, four specific miRNAs (miR-132-3p, miIR-146a-5p, miR-22-3p, and miR-455-5p) were found significantly upregulated in 12-month-old hTau mice. Interestingly, three of them (miR-132-3p, miR-146a-5p, and miR-22-3p) were already increased in 6-month-old mice, an age before the development of tau pathologic phenotype. Investigation of their predicted targets highlighted pathways relevant to neuronal survival and synaptic function. Collectively, our findings support the new hypothesis that in tauopathies the change in the expression level of specific miRNAs is an early event and plays a functional role in the pathogenesis of the diseases by impacting several mechanisms involved in the development of the associated neuropathology.

中文翻译：

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tau蛋白病转基因小鼠模型中的区域和时间miRNAs表达谱：对其发病机制的影响。

研究表明，不同 microRNA (miRNA) 的表达水平在神经退行性疾病中发生了改变，包括 tau 病，这是一组病理上由 tau 蛋白在神经元和神经胶质细胞中积累定义的疾病。然而，尽管有这些证据，我们仍然不知道 miRNA 的变化是否先于它们的发病，从而可能促成发病机制，或者是继发于 tau 病理学的下游事件。在目前的论文中，我们评估了人类 tau 病变相关小鼠模型 hTau 小鼠在不同年龄时间点和大脑区域的 miRNA 表达谱与行为缺陷和 tau 神经病理学发展的关系。与年龄匹配的对照相比，四种特异性 miRNA（miR-132-3p、miIR-146a-5p、miR-22-3p、和 miR-455-5p) 在 12 个月大的 hTau 小鼠中显着上调。有趣的是，其中三个（miR-132-3p、miR-146a-5p 和 miR-22-3p）在 6 个月大的小鼠中已经增加，这是 tau 病理表型发展之前的年龄。对其预测目标的研究突出了与神经元存活和突触功能相关的途径。总的来说，我们的研究结果支持新假设，即在 tau蛋白病中，特定 miRNA 表达水平的变化是一个早期事件，并且通过影响相关神经病理学发展中涉及的几种机制在疾病的发病机制中发挥功能性作用。对其预测目标的研究突出了与神经元存活和突触功能相关的途径。总的来说，我们的研究结果支持新假设，即在 tau蛋白病中，特定 miRNA 表达水平的变化是一个早期事件，并且通过影响相关神经病理学发展中涉及的几种机制在疾病的发病机制中发挥功能性作用。对其预测目标的研究突出了与神经元存活和突触功能相关的途径。总的来说，我们的研究结果支持新假设，即在 tau蛋白病中，特定 miRNA 表达水平的变化是一个早期事件，并且通过影响相关神经病理学发展中涉及的几种机制在疾病的发病机制中发挥功能性作用。