Interleukin-10 (IL-10) is the most potent anti-inflammatory cytokine in the body and plays an essential role in determining outcomes of many inflammatory diseases. Cellular metabolism is a critical determinant of immune cell function; however, it is currently unclear whether metabolic processes are specifically involved in IL-10 production. In this study, we aimed to find the central metabolic molecule regulating IL-10 production of macrophages, which are the main producers of IL-10. Transcriptomic analysis identified that metabolic changes were predominantly enriched in Kupffer cells at the early inflammatory phase of a mouse endotoxemia model. Among them, pyruvate dehydrogenase kinase (PDK)-dependent acute glycolysis was negatively involved in IL-10 production. Inhibition or knockdown of PDK selectively increased macrophage IL-10 expression. Mechanistically, PDK inhibition increased IL-10 production via profound phosphorylation of AMP-activated protein kinase alpha 1 (AMPKα1) by restricting glucose uptake in lipopolysaccharide-stimulated macrophages. AMPKα1 consequently activated p38 mitogen-activated protein kinase (MAPK), c-Jun N-terminal kinase and cAMP responsive element binding protein (CREB) to regulate IL-10 production. Our study uncovers a previously unknown regulatory mechanism of IL-10 in activated macrophages involving an immunometabolic function of PDK.

中文翻译：

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丙酮酸脱氢酶激酶是巨噬细胞中白细胞介素 10 产生的负调节因子。

白细胞介素 10 (IL-10) 是体内最有效的抗炎细胞因子，在决定许多炎症疾病的结果方面起着至关重要的作用。细胞代谢是免疫细胞功能的关键决定因素；然而，目前尚不清楚代谢过程是否特别参与 IL-10 的产生。在这项研究中，我们旨在找到调节巨噬细胞 IL-10 产生的中心代谢分子，巨噬细胞是 IL-10 的主要生产者。转录组学分析发现，在小鼠内毒素血症模型的早期炎症阶段，代谢变化主要在库普弗细胞中富集。其中，丙酮酸脱氢酶激酶 (PDK) 依赖性急性糖酵解与 IL-10 产生负相关。PDK 的抑制或敲低选择性地增加了巨噬细胞 IL-10 的表达。从机制上讲，PDK 抑制通过限制脂多糖刺激的巨噬细胞中的葡萄糖摄取，通过 AMP 活化蛋白激酶 α1 (AMPKα1) 的深度磷酸化来增加 IL-10 的产生。AMPKα1 因此激活 p38 丝裂原活化蛋白激酶 (MAPK)、c-Jun N 端激酶和 cAMP 响应元件结合蛋白 (CREB) 以调节 IL-10 的产生。我们的研究揭示了以前未知的 IL-10 在活化巨噬细胞中的调节机制，涉及 PDK 的免疫代谢功能。c-Jun N 端激酶和 cAMP 响应元件结合蛋白 (CREB) 可调节 IL-10 的产生。我们的研究揭示了以前未知的 IL-10 在活化巨噬细胞中的调节机制，涉及 PDK 的免疫代谢功能。c-Jun N 端激酶和 cAMP 响应元件结合蛋白 (CREB) 可调节 IL-10 的产生。我们的研究揭示了以前未知的 IL-10 在活化巨噬细胞中的调节机制，涉及 PDK 的免疫代谢功能。