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Dynamic Shifts in the HIV Proviral Landscape During Long Term Combination Antiretroviral Therapy: Implications for Persistence and Control of HIV Infections.
Viruses ( IF 3.8 ) Pub Date : 2020-01-25 , DOI: 10.3390/v12020136 Elizabeth M Anderson 1, 2 , Francesco R Simonetti 1 , Robert J Gorelick 3 , Shawn Hill 1 , Monica A Gouzoulis 1 , Jennifer Bell 3 , Catherine Rehm 4 , Liliana Pérez 5 , Eli Boritz 5 , Xiaolin Wu 6 , Daria Wells 6 , Stephen H Hughes 1 , Venigalla Rao 2 , John M Coffin 7 , Mary F Kearney 1 , Frank Maldarelli 1
Viruses ( IF 3.8 ) Pub Date : 2020-01-25 , DOI: 10.3390/v12020136 Elizabeth M Anderson 1, 2 , Francesco R Simonetti 1 , Robert J Gorelick 3 , Shawn Hill 1 , Monica A Gouzoulis 1 , Jennifer Bell 3 , Catherine Rehm 4 , Liliana Pérez 5 , Eli Boritz 5 , Xiaolin Wu 6 , Daria Wells 6 , Stephen H Hughes 1 , Venigalla Rao 2 , John M Coffin 7 , Mary F Kearney 1 , Frank Maldarelli 1
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Combination antiretroviral therapy (cART) controls but does not eradicate HIV infection; HIV persistence is the principal obstacle to curing infections. The proportion of defective proviruses increases during cART, but the dynamics of this process are not well understood, and a quantitative analysis of how the proviral landscape is reshaped after cART is initiated is critical to understanding how HIV persists. Here, we studied longitudinal samples from HIV infected individuals undergoing long term cART using multiplexed Droplet Digital PCR (ddPCR) approaches to quantify the proportion of deleted proviruses in lymphocytes. In most individuals undergoing cART, HIV proviruses that contain gag are lost more quickly than those that lack gag. Increases in the fraction of gag-deleted proviruses occurred only after 1-2 years of therapy, suggesting that the immune system, and/or toxicity of viral re-activation helps to gradually shape the proviral landscape. After 10-15 years on therapy, there were as many as 3.5-5 times more proviruses in which gag was deleted or highly defective than those containing intact gag. We developed a provirus-specific ddPCR approach to quantify individual clones. Investigation of a clone of cells containing a deleted HIV provirus integrated in the HORMAD2 gene revealed that the cells underwent a massive expansion shortly after cART was initiated until the clone, which was primarily in effector memory cells, dominated the population of proviruses for over 6 years. The expansion of this HIV-infected clone had substantial effects on the overall proviral population.
中文翻译：
长期联合抗逆转录病毒疗法期间HIV前病毒环境的动态变化：对HIV感染的持久性和控制意义。
联合抗逆转录病毒疗法（cART）可控制但不能根除HIV感染；艾滋病毒的持久性是治愈感染的主要障碍。有缺陷的原病毒的比例在cART期间会增加，但是这一过程的动态性尚不为人所知，对启动cART后如何重塑原病毒格局的定量分析对于了解HIV如何持续存在至关重要。在这里，我们使用多重液滴数字PCR（ddPCR）方法研究了接受长期cART感染的HIV感染者的纵向样本，以量化淋巴细胞中已删除的原病毒的比例。在大多数接受cART的个体中，含有gag的HIV前病毒比没有gag的HIV前病毒的丧失更快。仅在1-2年的治疗后，gag缺失的原病毒的比例才会增加，提示免疫系统和/或病毒重新激活的毒性有助于逐步塑造前病毒的环境。经过10-15年的治疗后，gag缺失或缺陷严重的原病毒比含有完整gag的原病毒多3.5-5倍。我们开发了一种前病毒特异性ddPCR方法来量化单个克隆。对包含整合到HORMAD2基因中的缺失的HIV原病毒的细胞克隆的研究表明，在启动cART后不久，这些细胞就发生了大规模扩增，直到该克隆主要在效应记忆细胞中占据了原病毒群体的6年以上。 。这种感染了HIV的克隆的扩增对总体前病毒种群具有实质性影响。病毒再激活的毒性和/或毒性有助于逐步塑造前病毒的格局。经过10-15年的治疗，gag缺失或缺陷严重的原病毒比含有完整gag的原病毒多3.5-5倍。我们开发了一种前病毒特异性ddPCR方法来量化单个克隆。对包含整合到HORMAD2基因中的缺失的HIV原病毒的细胞克隆的研究表明，在启动cART后不久，这些细胞就发生了大规模扩增，直到该克隆主要在效应记忆细胞中占据了原病毒群体的6年以上。 。这种感染了HIV的克隆的扩增对总体前病毒种群具有实质性影响。病毒再激活的毒性和/或毒性有助于逐步塑造前病毒的格局。经过10-15年的治疗，gag缺失或缺陷严重的原病毒比含有完整gag的原病毒多3.5-5倍。我们开发了一种前病毒特异性ddPCR方法来量化单个克隆。对包含整合到HORMAD2基因中的缺失的HIV原病毒的细胞克隆的研究表明，在启动cART后不久，这些细胞就发生了大规模扩增，直到该克隆主要在效应记忆细胞中占据了原病毒群体的6年以上。 。这种感染了HIV的克隆的扩增对总体前病毒种群具有实质性影响。gag缺失或缺陷严重的原病毒比包含完整gag的原病毒高5-5倍。我们开发了一种前病毒特异性ddPCR方法来量化单个克隆。对包含整合到HORMAD2基因中的缺失的HIV原病毒的细胞克隆的研究表明，在启动cART后不久，这些细胞就发生了大规模扩增，直到该克隆主要在效应记忆细胞中占据了原病毒群体的6年以上。 。这种感染了HIV的克隆的扩增对总体前病毒种群具有实质性影响。gag缺失或缺陷严重的原病毒比包含完整gag的原病毒高5-5倍。我们开发了一种前病毒特异性ddPCR方法来量化单个克隆。对包含整合到HORMAD2基因中的缺失的HIV原病毒的细胞克隆的研究表明，在启动cART后不久，这些细胞就发生了大规模扩增，直到该克隆主要在效应记忆细胞中占据了原病毒群体的6年以上。 。这种感染了HIV的克隆的扩增对总体前病毒种群具有实质性影响。对包含整合到HORMAD2基因中的缺失的HIV原病毒的细胞克隆的研究表明，在启动cART后不久，这些细胞就发生了大规模扩增，直到该克隆主要在效应记忆细胞中占据了原病毒群体的6年以上。 。这种感染了HIV的克隆的扩增对总体前病毒种群具有实质性影响。对包含整合到HORMAD2基因中的缺失的HIV原病毒的细胞克隆的研究表明，在启动cART后不久，这些细胞就发生了大规模扩增，直到该克隆主要在效应记忆细胞中占据了原病毒群体的6年以上。 。这种感染了HIV的克隆的扩增对总体前病毒种群具有实质性影响。
更新日期：2020-01-26
中文翻译：
长期联合抗逆转录病毒疗法期间HIV前病毒环境的动态变化：对HIV感染的持久性和控制意义。
联合抗逆转录病毒疗法（cART）可控制但不能根除HIV感染；艾滋病毒的持久性是治愈感染的主要障碍。有缺陷的原病毒的比例在cART期间会增加，但是这一过程的动态性尚不为人所知，对启动cART后如何重塑原病毒格局的定量分析对于了解HIV如何持续存在至关重要。在这里，我们使用多重液滴数字PCR（ddPCR）方法研究了接受长期cART感染的HIV感染者的纵向样本，以量化淋巴细胞中已删除的原病毒的比例。在大多数接受cART的个体中，含有gag的HIV前病毒比没有gag的HIV前病毒的丧失更快。仅在1-2年的治疗后，gag缺失的原病毒的比例才会增加，提示免疫系统和/或病毒重新激活的毒性有助于逐步塑造前病毒的环境。经过10-15年的治疗后，gag缺失或缺陷严重的原病毒比含有完整gag的原病毒多3.5-5倍。我们开发了一种前病毒特异性ddPCR方法来量化单个克隆。对包含整合到HORMAD2基因中的缺失的HIV原病毒的细胞克隆的研究表明，在启动cART后不久，这些细胞就发生了大规模扩增，直到该克隆主要在效应记忆细胞中占据了原病毒群体的6年以上。 。这种感染了HIV的克隆的扩增对总体前病毒种群具有实质性影响。病毒再激活的毒性和/或毒性有助于逐步塑造前病毒的格局。经过10-15年的治疗，gag缺失或缺陷严重的原病毒比含有完整gag的原病毒多3.5-5倍。我们开发了一种前病毒特异性ddPCR方法来量化单个克隆。对包含整合到HORMAD2基因中的缺失的HIV原病毒的细胞克隆的研究表明，在启动cART后不久，这些细胞就发生了大规模扩增，直到该克隆主要在效应记忆细胞中占据了原病毒群体的6年以上。 。这种感染了HIV的克隆的扩增对总体前病毒种群具有实质性影响。病毒再激活的毒性和/或毒性有助于逐步塑造前病毒的格局。经过10-15年的治疗，gag缺失或缺陷严重的原病毒比含有完整gag的原病毒多3.5-5倍。我们开发了一种前病毒特异性ddPCR方法来量化单个克隆。对包含整合到HORMAD2基因中的缺失的HIV原病毒的细胞克隆的研究表明，在启动cART后不久，这些细胞就发生了大规模扩增，直到该克隆主要在效应记忆细胞中占据了原病毒群体的6年以上。 。这种感染了HIV的克隆的扩增对总体前病毒种群具有实质性影响。gag缺失或缺陷严重的原病毒比包含完整gag的原病毒高5-5倍。我们开发了一种前病毒特异性ddPCR方法来量化单个克隆。对包含整合到HORMAD2基因中的缺失的HIV原病毒的细胞克隆的研究表明，在启动cART后不久，这些细胞就发生了大规模扩增，直到该克隆主要在效应记忆细胞中占据了原病毒群体的6年以上。 。这种感染了HIV的克隆的扩增对总体前病毒种群具有实质性影响。gag缺失或缺陷严重的原病毒比包含完整gag的原病毒高5-5倍。我们开发了一种前病毒特异性ddPCR方法来量化单个克隆。对包含整合到HORMAD2基因中的缺失的HIV原病毒的细胞克隆的研究表明，在启动cART后不久，这些细胞就发生了大规模扩增，直到该克隆主要在效应记忆细胞中占据了原病毒群体的6年以上。 。这种感染了HIV的克隆的扩增对总体前病毒种群具有实质性影响。对包含整合到HORMAD2基因中的缺失的HIV原病毒的细胞克隆的研究表明，在启动cART后不久，这些细胞就发生了大规模扩增，直到该克隆主要在效应记忆细胞中占据了原病毒群体的6年以上。 。这种感染了HIV的克隆的扩增对总体前病毒种群具有实质性影响。对包含整合到HORMAD2基因中的缺失的HIV原病毒的细胞克隆的研究表明，在启动cART后不久，这些细胞就发生了大规模扩增，直到该克隆主要在效应记忆细胞中占据了原病毒群体的6年以上。 。这种感染了HIV的克隆的扩增对总体前病毒种群具有实质性影响。
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