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Synthesis and in vitro investigation of novel cytotoxic pyrimidine and pyrazolopyrimidne derivatives showing apoptotic effect.
Bioorganic Chemistry ( IF 4.5 ) Pub Date : 2020-01-24 , DOI: 10.1016/j.bioorg.2020.103621 Fatma A Ragab 1 , Yassin M Nissan 2 , Emad M Seif 3 , Ahmed Maher 4 , Reem K Arafa 5
Bioorganic Chemistry ( IF 4.5 ) Pub Date : 2020-01-24 , DOI: 10.1016/j.bioorg.2020.103621 Fatma A Ragab 1 , Yassin M Nissan 2 , Emad M Seif 3 , Ahmed Maher 4 , Reem K Arafa 5
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A series of novel derivatives of hydrazinylpyrimidines, pyrazolylpyrimidines and 3-amino[3,4-d]pyrazolopyrimidines have been synthesized and tested for their in vitro cytotoxic activity against 60 tumor cell lines by NCI. The in vitro cytotoxic IC50 values for the most active compounds were determined against the colon-KM12 cell line (5d, 7c and 7d), breast-MCF-7 (6a) and melanoma-MDA-MB-435 (6h) using 5-fluorouracil (5-FU) as a positive control. Derivatives 5d and 7c were found to be the most potent derivatives against KM12 cell line (IC50 = 1.73 and 1.21 µM, respectively) with a high selectivity index (SI) (18.82 and 35.49, respectively) compared to 5-FU (IC50 = 12.26 µM, SI = 1.93). Compounds 5d and 7c were further investigated for their apoptotic behavior in KM12 cell line. The investigations showed the up-regulation of caspase 3/9 and the pro-apoptotic factor Bax. On the other hand, the expression of the anti-apoptotic factor Bcl-2, was down-regulated, as well as its inhibition at a nanomolar concentration. Furthermore, the apoptotic effect for derivatives 5d and 7c in KM12 cells was detected using annexin V-FITC staining method.
中文翻译：
具有细胞凋亡作用的新型细胞毒性嘧啶和吡唑并嘧啶衍生物的合成及体外研究。
已经合成了一系列新颖的肼基嘧啶，吡唑基嘧啶和3-氨基[3,4-d]吡唑并嘧啶衍生物，并通过NCI测试了它们对60种肿瘤细胞系的体外细胞毒性活性。确定了活性最高的化合物在体外对结肠KM12细胞系（5d，7c和7d），乳腺癌MCF-7（6a）和黑素瘤-MDA-MB-435（6h）的体外细胞毒性IC50值。氟尿嘧啶（5-FU）作为阳性对照。发现衍生物5d和7c是对KM12细胞系最有效的衍生物（分别为IC50 = 1.73和1.21 µM），与5-FU（IC50 = 12.26）相比，具有较高的选择性指数（SI）（分别为18.82和35.49）。 µM，SI = 1.93）。进一步研究化合物5d和7c在KM12细胞系中的凋亡行为。研究表明，caspase 3/9和促凋亡因子Bax上调。另一方面，抗凋亡因子Bcl-2的表达及其在纳摩尔浓度下的抑制被下调。此外，使用膜联蛋白V-FITC染色法检测了KM12细胞中衍生物5d和7c的凋亡作用。
更新日期：2020-01-24
中文翻译：
具有细胞凋亡作用的新型细胞毒性嘧啶和吡唑并嘧啶衍生物的合成及体外研究。
已经合成了一系列新颖的肼基嘧啶，吡唑基嘧啶和3-氨基[3,4-d]吡唑并嘧啶衍生物，并通过NCI测试了它们对60种肿瘤细胞系的体外细胞毒性活性。确定了活性最高的化合物在体外对结肠KM12细胞系（5d，7c和7d），乳腺癌MCF-7（6a）和黑素瘤-MDA-MB-435（6h）的体外细胞毒性IC50值。氟尿嘧啶（5-FU）作为阳性对照。发现衍生物5d和7c是对KM12细胞系最有效的衍生物（分别为IC50 = 1.73和1.21 µM），与5-FU（IC50 = 12.26）相比，具有较高的选择性指数（SI）（分别为18.82和35.49）。 µM，SI = 1.93）。进一步研究化合物5d和7c在KM12细胞系中的凋亡行为。研究表明，caspase 3/9和促凋亡因子Bax上调。另一方面，抗凋亡因子Bcl-2的表达及其在纳摩尔浓度下的抑制被下调。此外，使用膜联蛋白V-FITC染色法检测了KM12细胞中衍生物5d和7c的凋亡作用。
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