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Peptide LIQ Promotes Cell Protection against Zinc-Induced Cytotoxicity through Microtubule Stabilization.
ACS Chemical Neuroscience ( IF 4.1 ) Pub Date : 2020-02-07 , DOI: 10.1021/acschemneuro.9b00552 Sina Pejman 1 , Gholamhossein Riazi 1 , Shahriar Pooyan 1, 2 , Hossein Lanjanian 1
ACS Chemical Neuroscience ( IF 4.1 ) Pub Date : 2020-02-07 , DOI: 10.1021/acschemneuro.9b00552 Sina Pejman 1 , Gholamhossein Riazi 1 , Shahriar Pooyan 1, 2 , Hossein Lanjanian 1
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Stability of the microtubule protein (MTP) network required for its physiological functions is disrupted in the course of neurodegenerative disorders. Thus, the design of novel therapeutic approaches for microtubule stabilization is a focus of intensive study. Dynamin-related protein-1 (Drp1) is a guanosine triphosphatase (GTPase), which plays a prevailing role in mitochondrial fission. Several isoforms of Drp1 have been identified, of which one of these isoforms (Drp1-x01) has been previously described with MTP stabilizing activity. Here, we synthesized peptide LIQ, an 11-amino-acid peptide derived from the Drp1-x01 isoform, and reported that LIQ could induce tubulin assembly in vitro. Using a Stern-Volmer plot and continuous variation method, we proposed one binding site on tubulin for this peptide. Interestingly, FRET experiment and docking studies showed that LIQ binds the taxol-binding site on β-tubulin. Furthermore, circular dichroism (CD) spectroscopy and 8-anilino-1-naphthalenesulfonic acid (ANS) assay provided data on tubulin structural changes upon LIQ binding that result in formation of more stable tubulin dimers. Flow cytometry analysis and fluorescence microscopy displayed that cellular internalization of 5-FAM-labeled LIQ is attributed to a mechanism that mostly involves endocytosis. In addition, LIQ promoted polymerization of tubulin and stabilized MTP in primary astroglia cells and also protected these cells against zinc toxicity. This excellent feature of cellular neuroprotection by LIQ provides a promising therapeutic approach for neurodegenerative diseases.
中文翻译：
肽LIQ通过微管稳定化促进针对锌诱导的细胞毒性的细胞保护。
在神经退行性疾病的过程中破坏了其生理功能所需的微管蛋白（MTP）网络的稳定性。因此，为微管稳定化设计新的治疗方法是深入研究的重点。动力相关蛋白1（Drp1）是鸟苷三磷酸酶（GTPase），在线粒体裂变中起主要作用。已经确定了Drp1的几种同工型，其中这些同工型（Drp1-x01）之一先前已被描述具有MTP稳定活性。在这里，我们合成了肽LIQ，这是一种由Drp1-x01亚型衍生的11个氨基酸的肽，并报道了LIQ可以在体外诱导微管蛋白组装。使用Stern-Volmer图和连续变异方法，我们在微管蛋白上提出了该肽的一个结合位点。有趣的是 FRET实验和对接研究表明，LIQ与β-微管蛋白上的紫杉醇结合位点结合。此外，圆二色性（CD）光谱和8-苯胺基-1-萘磺酸（ANS）分析提供了LIQ结合后微管蛋白结构变化的数据，可导致形成更稳定的微管蛋白二聚体。流式细胞仪分析和荧光显微镜显示5-FAM标记的LIQ的细胞内在化归因于一种主要涉及内吞作用的机制。此外，LIQ促进了原发性星形胶质细胞中微管蛋白的聚合并稳定了MTP，还保护了这些细胞免受锌毒性。LIQ对细胞神经保护的这一出色功能为神经退行性疾病提供了有希望的治疗方法。圆二色性（CD）光谱和8-苯胺基-1-萘磺酸（ANS）分析提供了LIQ结合后微管蛋白结构变化的数据，可导致形成更稳定的微管蛋白二聚体。流式细胞仪分析和荧光显微镜显示5-FAM标记的LIQ的细胞内在化归因于一种主要涉及内吞作用的机制。此外，LIQ促进了原发性星形胶质细胞中微管蛋白的聚合并稳定了MTP，还保护了这些细胞免受锌毒性。LIQ对细胞神经保护的这一出色功能为神经退行性疾病提供了有希望的治疗方法。圆二色性（CD）光谱和8-苯胺基-1-萘磺酸（ANS）分析提供了LIQ结合后微管蛋白结构变化的数据，可导致形成更稳定的微管蛋白二聚体。流式细胞仪分析和荧光显微镜显示5-FAM标记的LIQ的细胞内在化归因于一种主要涉及内吞作用的机制。此外，LIQ促进了原发性星形胶质细胞中微管蛋白的聚合并稳定了MTP，还保护了这些细胞免受锌毒性。LIQ对细胞神经保护的这一出色功能为神经退行性疾病提供了有希望的治疗方法。
更新日期：2020-02-07
中文翻译：
肽LIQ通过微管稳定化促进针对锌诱导的细胞毒性的细胞保护。
在神经退行性疾病的过程中破坏了其生理功能所需的微管蛋白（MTP）网络的稳定性。因此，为微管稳定化设计新的治疗方法是深入研究的重点。动力相关蛋白1（Drp1）是鸟苷三磷酸酶（GTPase），在线粒体裂变中起主要作用。已经确定了Drp1的几种同工型，其中这些同工型（Drp1-x01）之一先前已被描述具有MTP稳定活性。在这里，我们合成了肽LIQ，这是一种由Drp1-x01亚型衍生的11个氨基酸的肽，并报道了LIQ可以在体外诱导微管蛋白组装。使用Stern-Volmer图和连续变异方法，我们在微管蛋白上提出了该肽的一个结合位点。有趣的是 FRET实验和对接研究表明，LIQ与β-微管蛋白上的紫杉醇结合位点结合。此外，圆二色性（CD）光谱和8-苯胺基-1-萘磺酸（ANS）分析提供了LIQ结合后微管蛋白结构变化的数据，可导致形成更稳定的微管蛋白二聚体。流式细胞仪分析和荧光显微镜显示5-FAM标记的LIQ的细胞内在化归因于一种主要涉及内吞作用的机制。此外，LIQ促进了原发性星形胶质细胞中微管蛋白的聚合并稳定了MTP，还保护了这些细胞免受锌毒性。LIQ对细胞神经保护的这一出色功能为神经退行性疾病提供了有希望的治疗方法。圆二色性（CD）光谱和8-苯胺基-1-萘磺酸（ANS）分析提供了LIQ结合后微管蛋白结构变化的数据，可导致形成更稳定的微管蛋白二聚体。流式细胞仪分析和荧光显微镜显示5-FAM标记的LIQ的细胞内在化归因于一种主要涉及内吞作用的机制。此外，LIQ促进了原发性星形胶质细胞中微管蛋白的聚合并稳定了MTP，还保护了这些细胞免受锌毒性。LIQ对细胞神经保护的这一出色功能为神经退行性疾病提供了有希望的治疗方法。圆二色性（CD）光谱和8-苯胺基-1-萘磺酸（ANS）分析提供了LIQ结合后微管蛋白结构变化的数据，可导致形成更稳定的微管蛋白二聚体。流式细胞仪分析和荧光显微镜显示5-FAM标记的LIQ的细胞内在化归因于一种主要涉及内吞作用的机制。此外，LIQ促进了原发性星形胶质细胞中微管蛋白的聚合并稳定了MTP，还保护了这些细胞免受锌毒性。LIQ对细胞神经保护的这一出色功能为神经退行性疾病提供了有希望的治疗方法。
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