West Nile (WN) virus infection of humans is frequently asymptomatic, but can also lead to WN fever or neuroinvasive disease. CD4 T cells and B cells are critical in the defense against WN virus, and neutralizing antibodies, which are directed against the viral glycoprotein E, are an accepted correlate of protection. For the efficient production of these antibodies, B cells interact directly with CD4 helper T cells that recognize peptides from E or the two other structural proteins (capsid-C and membrane-prM/M) of the virus. However, the specific protein sites yielding such helper epitopes remain unknown. Here, we explored the CD4 T cell response in humans after WN virus infection using a comprehensive library of overlapping peptides covering all three structural proteins. By measuring T cell responses in 29 individuals with either WN virus disease or asymptomatic infection, we showed that CD4 T cells focus on peptides in specific structural elements of C and at the exposed surface of the pre- and postfusion forms of the E protein. Our data indicate that these immunodominant epitopes are recognized in the context of multiple different HLA molecules. Furthermore, we observed that immunodominant antigen regions are structurally conserved and similarly targeted in other mosquito-borne flaviviruses, including dengue, yellow fever, and Zika viruses. Together, these findings indicate a strong impact of virion protein structure on epitope selection and antigenicity, which is an important issue to consider in future vaccine design.

中文翻译：

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西尼罗河病毒病和无症状感染中的 CD4 T 细胞决定因素。

人类感染西尼罗河 (WN) 病毒通常无症状，但也可导致西尼罗河 (WN) 发烧或神经侵袭性疾病。CD4 T 细胞和 B 细胞在防御 WN 病毒方面至关重要，针对病毒糖蛋白 E 的中和抗体是公认的保护关联物。为了有效生产这些抗体，B 细胞直接与 CD4 辅助 T 细胞相互作用，这些 T 细胞识别来自 E 或病毒的其他两种结构蛋白（衣壳-C 和膜-prM/M）的肽。然而，产生这种辅助表位的特定蛋白质位点仍然未知。在这里，我们使用覆盖所有三种结构蛋白的重叠肽的综合库探索了 WN 病毒感染后人类的 CD4 T 细胞反应。通过测量 29 名患有 WN 病毒病或无症状感染者的 T 细胞反应，我们发现 CD4 T 细胞聚焦于 C 特定结构元件中的肽以及 E 蛋白融合前和融合后形式的暴露表面。我们的数据表明，这些免疫优势表位在多种不同 HLA 分子的背景下被识别。此外，我们观察到免疫显性抗原区域在结构上是保守的，并且在其他蚊媒黄病毒（包括登革热、黄热病和寨卡病毒）中也有类似的靶向。总之，这些发现表明病毒体蛋白结构对表位选择和抗原性的强烈影响，这是未来疫苗设计中需要考虑的重要问题。我们发现 CD4 T 细胞专注于 C 特定结构元件中的肽以及 E 蛋白融合前和融合后形式的暴露表面。我们的数据表明，这些免疫优势表位在多种不同 HLA 分子的背景下被识别。此外，我们观察到免疫显性抗原区域在结构上是保守的，并且在其他蚊媒黄病毒（包括登革热、黄热病和寨卡病毒）中也有类似的靶向。总之，这些发现表明病毒体蛋白结构对表位选择和抗原性的强烈影响，这是未来疫苗设计中需要考虑的重要问题。我们发现 CD4 T 细胞专注于 C 特定结构元件中的肽以及 E 蛋白融合前和融合后形式的暴露表面。我们的数据表明，这些免疫优势表位在多种不同 HLA 分子的背景下被识别。此外，我们观察到免疫显性抗原区域在结构上是保守的，并且在其他蚊媒黄病毒（包括登革热、黄热病和寨卡病毒）中也有类似的靶向。总之，这些发现表明病毒体蛋白结构对表位选择和抗原性的强烈影响，这是未来疫苗设计中需要考虑的重要问题。我们的数据表明，这些免疫优势表位在多种不同 HLA 分子的背景下被识别。此外，我们观察到免疫显性抗原区域在结构上是保守的，并且在其他蚊媒黄病毒（包括登革热、黄热病和寨卡病毒）中也有类似的靶向。总之，这些发现表明病毒体蛋白结构对表位选择和抗原性的强烈影响，这是未来疫苗设计中需要考虑的重要问题。我们的数据表明，这些免疫优势表位在多种不同 HLA 分子的背景下被识别。此外，我们观察到免疫显性抗原区域在结构上是保守的，并且在其他蚊媒黄病毒（包括登革热、黄热病和寨卡病毒）中也有类似的靶向。总之，这些发现表明病毒体蛋白结构对表位选择和抗原性的强烈影响，这是未来疫苗设计中需要考虑的重要问题。