Background

Anti-thymocyte globulin-free dCBT is associated with high rates of acute GVHD (aGVHD) especially involving the GI tract. Investigation of augmented aGVHD prophylaxis is indicated.

Methods

We are investigating the addition of a single dose of tocilizumab 8 mg/kg (day -1) to CSA/ MMF (starting day -3) aGVHD prophylaxis in adult patients (pts) with hematologic malignancies undergoing dCBT with intermediate intensity Cy 50/ Flu 150/ Thio 10/ TBI 400 conditioning (NCT03434730). Outcomes of the first 26 patients (with survivor follow-up of at least 100 days) were analyzed & compared to 54 dCBT historic controls transplanted with identical conditioning & only CSA/ MMF. All patients received letermovir if CMV seropositive.

Results

26 pts [median age 47 years (range 26-60), median weight 82 kg (range 59-125), 11 AML, 8 ALL, 2 MPAL, 3 MDS/ CML, 2 NHL, median age-adjusted HCT-CI 2.5 (range 0-6)] received dCB grafts with a median CD34+ cell dose of 1.5 × 10⁵/kg/unit (range 0.23-5.94) & median unit-recipient 8-allele HLA-match of 5/8 (range 3-6). One patient had graft failure in the setting of low graft viability/ disseminated adenovirus & a second pt had early transplant-related mortality (TRM) with incomplete count recovery. The remaining 24 patients engrafted at a median of 24 days (range 18-40) for a cumulative incidence of 92% (95%CI:67-98). 88% (95%CI:59-97) of pts engrafted platelets at a median of 43 days (range 32-78). Of evaluable pts, 68% & 83% had 100% single-unit donor chimerism in the blood at days 30 & 100, respectively; single-unit dominance was observed in the remaining cases. Six of 26 pts (23%) developed pre-engraftment syndrome (PES) at a median of 12.5 days, & only 3 of these (12%) required systemic corticosteroids. Additionally, 16 pts (62%) had no neutropenic fever prior to engraftment. The day 100 cumulative incidence of grade II-III & grade III aGVHD was 62% (95%CI:39-78) & 4% (95%CI:<1-17), respectively (Figure). While 16 pts developed upper GI aGVHD, 6 had stage 0+ (stool volume < 500 cc) lower GI aGVHD & the incidence of more severe lower GI involvement was very low [stage 1 (n = 2), stage 3 (n = 1) & no stage 4]. With a median survivor follow-up of 314 days, 1-year overall survival (OS) is 77% (95%:61-98). Five of 26 patients have died to date (1 graft failure, 2 organ failure, 2 infection) with no GVHD-associated TRM. Comparison with historic controls (Table) showed tocilizumab-based dCBT is associated with similar engraftment, reduced PES, reduced severe aGVHD & similar OS to CSA/ MMF alone dCBT.

Conclusions

Tocilizumab-based dCBT appears safe with reduced PES & grade III-IV aGVHD. While many pts developed upper GI aGVHD, the marked reduction in lower GI aGVHD supports preferential reduction of T-cell homing to the lower gut. Investigation of this approach including aGVHD treatment responses, immune recovery & correlative biomarker/ microbiota studies are ongoing.

中文翻译：

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成人双单位脐带血移植（dCBT）后，环孢菌素a /霉酚酸酯（CSA / MMF）移植物抗宿主病（GVHD）预防中显着废除了移植前综合征（PES）和严重急性Gvhd。

背景

不含抗胸腺细胞球蛋白的dCBT与急性GVHD（aGVHD）的发生率高有关，尤其是涉及胃肠道。指出了对增强aGVHD预防的研究。

方法

我们正在研究对接受dCBT中等强度Cy 50 / Flu治疗的血液系统恶性肿瘤的成年患者（pts）在CSA / MMF（第-3天开始）中向CSA / MMF中添加单剂量的tocilizumab 8 mg / kg（第-1天） 150 / Thio 10 / TBI 400调节（NCT03434730）。分析并比较了前26名患者（幸存者至少随访100天）的结果，并将其与54 dCBT历史对照进行了相同条件和仅CSA / MMF的移植。如果CMV血清阳性，所有患者均接受来曲莫韦治疗。

结果

26分[中位年龄47岁（范围26-60），中位体重82公斤（范围59-125），11 AML，8 ALL，2 MPAL，3 MDS / CML，2 NHL，年龄校正后的HCT-CI 2.5 （范围0-6）]接受的dCB移植物的CD34 +细胞中位剂量为1.5×10 ⁵/ kg /单位（范围0.23-5.94）和中位数的单位接收者8等位基因HLA匹配为5/8（范围3-6）。一名患者在低存活力/弥漫性腺病毒的情况下发生了移植失败，另一名患者的早期移植相关死亡率（TRM）和计数恢复不完全。其余24例患者在中位24天（范围18-40）接受移植，累积发生率为92％（95％CI：67-98）。88％（95％CI：59-97）的pts植入血小板的中位数为43天（范围32-78）。在可评估的患者中，分别在第30天和第100天，血液中68％和83％的患者血液中有100％的单单位供体嵌合。在其余情况下，观察到单单位优势。26名患者中有6名（23％）发生了植入前综合征（PES），中位时间为12.5天，而其中只有3名（12％）需要全身性糖皮质激素。另外，移植前，有16分（62％）没有中性粒细胞减少。II-III级和III级aGVHD在第100天的累积发生率分别为62％（95％CI：39-78）和4％（95％CI：<1-17）（图）。虽然有16名患者出现了较高的GI aGVHD，但有6个患者的0+期（凳子容积<500 cc）有较低的GI aGVHD，更严重的较低的GI发生率很低[第1阶段（n = 2），第3阶段（n = 1 ）＆no stage 4]。幸存者中位随访时间为314天，一年总体生存率（OS）为77％（95％：61-98）。迄今为止，在26例患者中有5例死亡（1例移植失败，2例器官衰竭，2例感染），而没有与GVHD相关的TRM。与历史对照组的比较（表）显示，基于托珠单抗的dCBT与单独的CSA / MMF dCBT相似，具有相似的植入，降低的PES，降低的严重aGVHD和相似的OS。II-III级和III级aGVHD在第100天的累积发生率分别为62％（95％CI：39-78）和4％（95％CI：<1-17）（图）。虽然有16名患者出现了较高的GI aGVHD，但有6个患者的0+期（凳子容积<500 cc）有较低的GI aGVHD，更严重的较低的GI发生率很低[第1阶段（n = 2），第3阶段（n = 1 ）＆no stage 4]。幸存者中位随访时间为314天，一年总体生存率（OS）为77％（95％：61-98）。迄今为止，在26例患者中有5例死亡（1例移植失败，2例器官衰竭，2例感染），而没有与GVHD相关的TRM。与历史对照的比较（表）显示，基于托珠单抗的dCBT与单独的CSA / MMF dCBT相似，具有相似的植入，减少的PES，严重的aGVHD和相似的OS。II-III级和III级aGVHD在第100天的累积发生率分别为62％（95％CI：39-78）和4％（95％CI：<1-17）（图）。虽然有16名患者出现了较高的GI aGVHD，但有6个患者的0+期（凳子容积<500 cc）有较低的GI aGVHD，更严重的较低的GI发生率很低[第1阶段（n = 2），第3阶段（n = 1 ）＆no stage 4]。幸存者中位随访时间为314天，一年总体生存率（OS）为77％（95％：61-98）。迄今为止，在26例患者中有5例死亡（1例移植失败，2例器官衰竭，2例感染），而没有与GVHD相关的TRM。与历史对照组的比较（表）显示，基于托珠单抗的dCBT与单独的CSA / MMF dCBT相似，具有相似的植入，降低的PES，降低的严重aGVHD和相似的OS。1-17）（图）。虽然有16名患者出现了较高的GI aGVHD，但有6个患者的0+期（凳子容积<500 cc）有较低的GI aGVHD，更严重的较低的GI发生率很低[第1阶段（n = 2），第3阶段（n = 1 ）＆no stage 4]。幸存者中位随访时间为314天，一年总体生存率（OS）为77％（95％：61-98）。迄今为止，在26例患者中有5例死亡（1例移植失败，2例器官衰竭，2例感染），而没有与GVHD相关的TRM。与历史对照组的比较（表）显示，基于托珠单抗的dCBT与单独的CSA / MMF dCBT相似，具有相似的植入，降低的PES，降低的严重aGVHD和相似的OS。1-17）（图）。虽然有16名患者出现了较高的GI aGVHD，但有6个患者的0+期（凳子容积<500 cc）有较低的GI aGVHD，更严重的较低的GI发生率很低[第1阶段（n = 2），第3阶段（n = 1 ）＆no stage 4]。幸存者中位随访时间为314天，一年总体生存率（OS）为77％（95％：61-98）。迄今为止，在26例患者中有5例死亡（1例移植失败，2例器官衰竭，2例感染），而没有与GVHD相关的TRM。与历史对照组的比较（表）显示，基于托珠单抗的dCBT与单独的CSA / MMF dCBT相似，具有相似的植入，降低的PES，降低的严重aGVHD和相似的OS。第3阶段（n = 1），没有第4阶段]。幸存者中位随访时间为314天，一年总体生存率（OS）为77％（95％：61-98）。迄今为止，在26例患者中有5例死亡（1例移植失败，2例器官衰竭，2例感染），而没有与GVHD相关的TRM。与历史对照组的比较（表）显示，基于托珠单抗的dCBT与单独的CSA / MMF dCBT相似，具有相似的植入，降低的PES，降低的严重aGVHD和相似的OS。第3阶段（n = 1），没有第4阶段]。幸存者中位随访时间为314天，一年总体生存率（OS）为77％（95％：61-98）。迄今为止，在26例患者中有5例死亡（1例移植失败，2例器官衰竭，2例感染），而没有与GVHD相关的TRM。与历史对照组的比较（表）显示，基于托珠单抗的dCBT与单独的CSA / MMF dCBT相似，具有相似的植入，降低的PES，降低的严重aGVHD和相似的OS。

结论

基于Tocilizumab的dCBT可以降低PES和III-IV级aGVHD的出现，因此很安全。虽然许多患者开发了较高的GI aGVHD，但较低的GI aGVHD的显着减少支持了T细胞归巢到较低的肠道的优先减少。目前正在研究这种方法，包括aGVHD治疗反应，免疫恢复和相关生物标志物/微生物群研究。