Metastasis is the main cause of cancer related deaths, and unfolding the molecular mechanisms underlying metastatic progression is critical for the development of novel therapeutic approaches. Notch is one of the key signaling pathways involved in breast tumorigenesis and metastasis. Notch activation induces pro-metastatic processes such as migration, invasion and epithelial to mesenchymal transition (EMT). However, molecular mediators working downstream of Notch in these processes are not fully elucidated. CYR61 is a secreted protein implicated in metastasis, and its inhibition by a monoclonal antibody suppresses metastasis in xenograft breast tumors, indicating the clinical importance of CYR61 targeting. Here, we aimed to investigate whether CYR61 works downstream of Notch in inducing pro-metastatic phenotypes in breast cells. We showed that CYR61 expression is positively regulated by Notch activity in breast cells. Notch1-induced migration, invasion and anchorage independent growth of a normal breast cell line, MCF10A, were abrogated by CYR61 silencing. Furthermore, upregulation of core EMT markers upon Notch1-activation was impaired in the absence of CYR61. However, reduced migration and invasion of highly metastatic cell line, MDA MB 231, cells upon Notch inhibition was not dependent on CYR61 downregulation. In conclusion, we showed that in normal breast cell line MCF10A, CYR61 is a mediator of Notch1-induced pro-metastatic phenotypes partly via induction of EMT. Our results imply CYR61 as a prominent therapeutic candidate for a subpopulation of breast tumors with high Notch activity.

中文翻译：

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Notch信号传导的前转移功能由CYR61在乳腺癌细胞中介导。

转移是与癌症相关的死亡的主要原因，而揭示潜在转移过程的分子机制对于开发新的治疗方法至关重要。Notch是参与乳腺肿瘤发生和转移的关键信号通路之一。Notch激活会诱导促转移过程，例如迁移，侵袭和上皮向间质转化（EMT）。然而，尚未完全阐明在这些过程中在Notch下游工作的分子介体。CYR61是一种涉及转移的分泌蛋白，其单克隆抗体的抑制作用可抑制异种移植乳腺肿瘤中的转移，这表明CYR61靶向的临床重要性。在这里，我们旨在研究CYR61是否在Notch的下游诱导乳腺癌细胞的前转移表型。我们显示CYR61表达受乳腺细胞中的Notch活性正调控。CYR61沉默消除了正常乳腺癌细胞系MCF10A的Notch1诱导的迁移，侵袭和锚定非依赖性生长。此外，在没有CYR61的情况下，Notch1激活后核心EMT标记的上调作用减弱。但是，Notch抑制后高度转移性细胞系MDA MB 231细胞的迁移和侵袭减少不依赖于CYR61下调。总之，我们表明在正常乳腺细胞系MCF10A中，CYR61是Notch1诱导的促转移表型的介体，部分是通过诱导EMT引起的。我们的结果表明CYR61是Notch活性高的乳腺肿瘤亚群的重要治疗候选药物。CYR61沉默废除了正常乳腺细胞系MCF10A的Notch1诱导的迁移，侵袭和锚定非依赖性生长。此外，在没有CYR61的情况下，Notch1激活后核心EMT标记的上调作用减弱。但是，Notch抑制后高度转移性细胞系MDA MB 231细胞的迁移和侵袭减少不依赖于CYR61下调。总之，我们表明在正常乳腺细胞系MCF10A中，CYR61是Notch1诱导的促转移表型的介体，部分是通过诱导EMT引起的。我们的结果暗示CYR61是Notch活性高的乳腺肿瘤亚群的重要治疗候选药物。CYR61沉默废除了正常乳腺细胞系MCF10A的Notch1诱导的迁移，侵袭和锚定非依赖性生长。此外，在没有CYR61的情况下，Notch1激活后核心EMT标记的上调作用减弱。但是，Notch抑制后高度转移性细胞系MDA MB 231细胞的迁移和侵袭减少不依赖于CYR61下调。总之，我们表明在正常乳腺细胞系MCF10A中，CYR61是Notch1诱导的促转移表型的介体，部分是通过诱导EMT引起的。我们的结果表明CYR61是Notch活性高的乳腺肿瘤亚群的重要治疗候选药物。在没有CYR61的情况下，Notch1激活后核心EMT标记的上调作用减弱。但是，Notch抑制后高度转移性细胞系MDA MB 231的迁移和侵袭减少不依赖于CYR61下调。总之，我们表明在正常乳腺细胞系MCF10A中，CYR61是Notch1诱导的促转移表型的介体，部分是通过诱导EMT引起的。我们的结果表明CYR61是Notch活性高的乳腺肿瘤亚群的重要治疗候选药物。在没有CYR61的情况下，Notch1激活后核心EMT标记的上调作用减弱。但是，Notch抑制后高度转移性细胞系MDA MB 231细胞的迁移和侵袭减少不依赖于CYR61下调。总之，我们表明在正常乳腺细胞系MCF10A中，CYR61是Notch1诱导的促转移表型的介体，部分是通过诱导EMT引起的。我们的结果表明CYR61是Notch活性高的乳腺肿瘤亚群的重要治疗候选药物。CYR61是Notch1诱导的前转移表型的介体，部分是通过诱导EMT介导的。我们的结果表明CYR61是Notch活性高的乳腺肿瘤亚群的重要治疗候选药物。CYR61是Notch1诱导的前转移表型的介体，部分是通过诱导EMT介导的。我们的结果表明CYR61是Notch活性高的乳腺肿瘤亚群的重要治疗候选药物。