Mutations in the X-linked gene IQSEC2 are associated with multiple cases of epilepsy, epileptic encephalopathy, intellectual disability and autism spectrum disorder, the mechanistic understanding and successful treatment of which remain a significant challenge in IQSEC2 and related neurodevelopmental genetic diseases. To investigate disease etiology, we studied behaviors and synaptic function in IQSEC2 deficient mice. Hemizygous Iqsec2 null males exhibit growth deficits, hyperambulation and hyperanxiety phenotypes. Adult hemizygotes experience lethal spontaneous seizures, but paradoxically have a significantly increased threshold to electrically induced limbic seizures and relative resistance to chemically induced seizures. Although there are no gross defects in brain morphology, hemizygotes exhibit stark hippocampal reactive astrogliosis. Electrophysiological recordings of hippocampal neurons reveal increased excitatory drive specifically onto interneurons, and significant alterations in intrinsic electrical properties specific to the interneuron population. As they age, hemizygotes also develop an increased abundance of parvalbumin-positive interneurons in the hippocampus, neurons in which IQSEC2 is expressed in addition to the excitatory neurons. These findings point to a novel role of IQSEC2 in hippocampal interneuron synaptic function and development with implications for a class of intractable neurodevelopmental diseases.

中文翻译：

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在 X 连锁神经发育疾病的 IQSEC2 小鼠模型中改变了对海马中间神经元的兴奋性传递。

X 连锁基因 IQSEC2 的突变与多例癫痫、癫痫性脑病、智力障碍和自闭症谱系障碍有关，对其机制的理解和成功治疗仍然是 IQSEC2 和相关神经发育遗传疾病的重大挑战。为了研究疾病病因，我们研究了 IQSEC2 缺陷小鼠的行为和突触功能。半合子 Iqsec2 无效雄性表现出生长缺陷、过度活动和过度焦虑表型。成年半合子会经历致命的自发性癫痫发作，但矛盾的是，它们对电诱发的边缘癫痫发作的阈值显着增加，并且对化学诱发的癫痫发作具有相对抵抗力。尽管大脑形态没有明显缺陷，但半合子表现出明显的海马反应性星形胶质细胞增生。海马神经元的电生理记录显示，特别是中间神经元的兴奋性驱动增加，以及中间神经元群体特有的内在电特性的显着改变。随着年龄的增长，半合子也会在海马体中形成更多的小清蛋白阳性中间神经元，除了兴奋性神经元外，IQSEC2 也在其中表达。这些发现指出了 IQSEC2 在海马中间神经元突触功能和发育中的新作用，对一类难治性神经发育疾病具有重要意义。半合子还在海马体中发展出更多的小白蛋白阳性中间神经元，除了兴奋性神经元外，还有 IQSEC2 表达的神经元。这些发现指出了 IQSEC2 在海马中间神经元突触功能和发育中的新作用，并对一类难治性神经发育疾病产生了影响。半合子还在海马体中发展出更多的小白蛋白阳性中间神经元，除了兴奋性神经元外，还有 IQSEC2 表达的神经元。这些发现指出了 IQSEC2 在海马中间神经元突触功能和发育中的新作用，并对一类难治性神经发育疾病产生了影响。