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Screening for tyrosinase inhibitors from actinomycetes; identification of trichostatin derivatives from Streptomyces sp. CA-129531 and scale up production in bioreactor.
Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters ( IF 2.5 ) Pub Date : 2020-01-21 , DOI: 10.1016/j.bmcl.2020.126952 Katerina Georgousaki 1 , Nikolaos Tsafantakis 1 , Sentiljana Gumeni 2 , Ignacio Gonzalez 3 , Thomas Andrew Mackenzie 3 , Fernando Reyes 3 , Carole Lambert 4 , Ioannis P Trougakos 2 , Olga Genilloud 3 , Nikolas Fokialakis 1
Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters ( IF 2.5 ) Pub Date : 2020-01-21 , DOI: 10.1016/j.bmcl.2020.126952 Katerina Georgousaki 1 , Nikolaos Tsafantakis 1 , Sentiljana Gumeni 2 , Ignacio Gonzalez 3 , Thomas Andrew Mackenzie 3 , Fernando Reyes 3 , Carole Lambert 4 , Ioannis P Trougakos 2 , Olga Genilloud 3 , Nikolas Fokialakis 1
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In the course of a primary screening of 614 microbial actinomycete extracts for the discovery of tyrosinase inhibitors, the EtOAc extract of the fermentation broth of the strain Streptomyces sp. CA-129531 isolated from a Martinique sample, exhibited in cell free and cell-based assays the most promising activity (IC50 value of 63 μg/mL). Scaled-up production in a bioreactor led to the isolation of one new trichostatic acid analogue, namely trichostatic acid B (1), along with six known trichostatin derivatives (2-7), four diketopiperazines (8-11), two butyrolactones (12-13) and one hydroxamic acid siderophore (14). Among them, trichostatin A (4) showed a Ki value of 6.1 μM and six times stronger anti-tyrosinase activity (IC50 2.18 μΜ) than kojic acid (IC50 14.07 μΜ) used as a positive control. Deoxytrichostatin A (6) displayed also strong inhibitory activity against tyrosinase (IC50 19.18 μΜ). Trichostatin A production in bioreactor started together with the exponential phase of growth (day 4) and the maximum concentration was reached at day 9 (2.67 ± 0.13 μg/mL). Despite the cytotoxicity of some individual components, the EtOAc extract showed no cytotoxic effect on HepG2, A2058, A549, MCF-7 and MIA PaCa-2 cell lines, (IC50 >2.84 mg/mL) and against BG fibroblasts at the concentrations where the whitening effect was exerted, reassuring its safety and great tyrosinase inhibitory potential.
中文翻译：
从放线菌中筛选酪氨酸酶抑制剂；链霉菌属的曲古抑菌素衍生物的鉴定。CA-129531并扩大生物反应器的生产规模。
在初步筛选614种微生物放线菌提取物以发现酪氨酸酶抑制剂的过程中，菌株Streptomyces sp。的发酵液的EtOAc提取物。从马提尼克岛样品中分离出的CA-129531在无细胞和基于细胞的测定法中显示出最有希望的活性（IC50值为63μg/ mL）。在生物反应器中大规模生产导致分离出一种新的抗三氯苯甲酸类似物，即三氯苯甲酸B（1），以及六种已知的曲古抑菌素衍生物（2-7），四种二酮哌嗪（8-11），两种丁内酯（12） -13）和一种异羟肟酸铁载体（14）。其中，曲古抑菌素A（4）的Ki值为6.1μM，抗酪氨酸酶活性（IC50 2.18μM）是用作阳性对照的曲酸（IC50 14.07μM）的六倍。脱氧抗宿主素A（6）也显示出对酪氨酸酶的强抑制活性（IC 5019.18μM）。生物反应器中的曲古抑菌素A生产开始于指数增长阶段（第4天），第9天达到最大浓度（2.67±0.13μg/ mL）。尽管某些成分具有细胞毒性，但EtOAc提取物对HepG2，A2058，A549，MCF-7和MIA PaCa-2细胞系（IC50> 2.84 mg / mL）以及BG成纤维细胞的浓度均无细胞毒性作用。发挥美白作用，确保其安全性和强大的酪氨酸酶抑制潜力。
更新日期：2020-01-22
中文翻译：
从放线菌中筛选酪氨酸酶抑制剂；链霉菌属的曲古抑菌素衍生物的鉴定。CA-129531并扩大生物反应器的生产规模。
在初步筛选614种微生物放线菌提取物以发现酪氨酸酶抑制剂的过程中，菌株Streptomyces sp。的发酵液的EtOAc提取物。从马提尼克岛样品中分离出的CA-129531在无细胞和基于细胞的测定法中显示出最有希望的活性（IC50值为63μg/ mL）。在生物反应器中大规模生产导致分离出一种新的抗三氯苯甲酸类似物，即三氯苯甲酸B（1），以及六种已知的曲古抑菌素衍生物（2-7），四种二酮哌嗪（8-11），两种丁内酯（12） -13）和一种异羟肟酸铁载体（14）。其中，曲古抑菌素A（4）的Ki值为6.1μM，抗酪氨酸酶活性（IC50 2.18μM）是用作阳性对照的曲酸（IC50 14.07μM）的六倍。脱氧抗宿主素A（6）也显示出对酪氨酸酶的强抑制活性（IC 5019.18μM）。生物反应器中的曲古抑菌素A生产开始于指数增长阶段（第4天），第9天达到最大浓度（2.67±0.13μg/ mL）。尽管某些成分具有细胞毒性，但EtOAc提取物对HepG2，A2058，A549，MCF-7和MIA PaCa-2细胞系（IC50> 2.84 mg / mL）以及BG成纤维细胞的浓度均无细胞毒性作用。发挥美白作用，确保其安全性和强大的酪氨酸酶抑制潜力。
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