Intracellular accumulation of amyloid-β protein (Aβ) is an early event in Alzheimer's disease (AD). The autophagy-lysosomal pathway is an important pathway for maintaining cellular proteostasis and for the removal of damaged organelles and protein aggregates in all eukaryotes. Despite mounting evidence showing that modulating autophagy promotes clearance of Aβ aggregates, the regulatory mechanisms and signalling pathways underlying this process remain poorly understood. In order to gain better insight we used our previously characterised yeast model expressing GFP-Aβ42 to identify genes that regulate the removal of Aβ42 aggregates by autophagy. We report that GFP-Aβ42 is sequestered and is selectively transported to vacuole for degradation and that autophagy is the prominent pathway for clearance of aggregates. Next, to identify genes that selectively promote the removal of Aβ42 aggregates, we screened levels of GFP-Aβ42 and non-aggregating GFP-Aβ42 (19:34) proteins in a panel of 192 autophagy mutants lacking genes involved in regulation and initiation of the pathway, cargo selection and degradation processes. The nutrient and stress signalling genes RRD1, SNF4, GCN4 and SSE1 were identified. Deletion of these genes impaired GFP-Aβ42 clearance and their overexpression reduced GFP-Aβ42 levels in yeast. Overall, our findings identify a novel role for these nutrient and stress signalling genes in the targeted elimination of Aβ42 aggregates, which offer a promising avenue for developing autophagy based therapies to suppress amyloid deposition in AD.

中文翻译：

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自噬调节酵母中Aβ的积累和聚集体的形成。

淀粉样β蛋白（Aβ）的细胞内积累是阿尔茨海默氏病（AD）的早期事件。自噬-溶酶体途径是维持细胞蛋白稳定和去除所有真核生物中受损细胞器和蛋白质聚集体的重要途径。尽管越来越多的证据表明调节自噬可促进Aβ聚集物的清除，但对该过程的调节机制和信号通路仍知之甚少。为了获得更好的见识，我们使用了先前表达GFP-Aβ42的酵母模型来鉴定调控通过自噬去除Aβ42聚集体的基因。我们报告说，GFP-Aβ42被隔离并被选择性运输到液泡中进行降解，而自噬是清除聚集体的主要途径。下一个，为了鉴定选择性促进Aβ42聚集体去除的基因，我们在192个自噬突变体的面板中筛选了GFP-Aβ42和非聚集的GFP-Aβ42（19:34）蛋白的水平，这些突变体缺少参与调控和启动该途径的基因，货物选择和降级过程。鉴定了营养和胁迫信号转导基因RRD1，SNF4，GCN4和SSE1。这些基因的缺失损害了GFP-Aβ42的清除，并且它们的过表达降低了酵母中GFP-Aβ42的水平。总体而言，我们的发现确定了这些营养和应激信号基因在有针对性地消除Aβ42聚集体中的新作用，这为开发基于自噬的疗法抑制AD中淀粉样蛋白沉积提供了有希望的途径。34）一组192个自噬突变体中的蛋白质，这些突变体缺少参与调控和启动途径，货物选择和降解过程的基因。鉴定了营养和胁迫信号转导基因RRD1，SNF4，GCN4和SSE1。这些基因的缺失损害了GFP-Aβ42的清除，并且它们的过表达降低了酵母中GFP-Aβ42的水平。总体而言，我们的发现确定了这些营养和应激信号基因在有针对性地消除Aβ42聚集体中的新作用，这为开发基于自噬的疗法抑制AD中淀粉样蛋白沉积提供了有希望的途径。34）一组192个自噬突变体中的蛋白质，这些突变体缺少参与调控和启动途径，货物选择和降解过程的基因。鉴定了营养和胁迫信号转导基因RRD1，SNF4，GCN4和SSE1。这些基因的缺失损害了GFP-Aβ42的清除，并且它们的过表达降低了酵母中GFP-Aβ42的水平。总体而言，我们的发现确定了这些营养和应激信号基因在有针对性地消除Aβ42聚集体中的新作用，这为开发基于自噬的疗法抑制AD中淀粉样蛋白沉积提供了有希望的途径。这些基因的缺失损害了GFP-Aβ42的清除，并且它们的过表达降低了酵母中GFP-Aβ42的水平。总体而言，我们的发现确定了这些营养和应激信号基因在有针对性地消除Aβ42聚集体中的新作用，这为开发基于自噬的疗法抑制AD中淀粉样蛋白沉积提供了有希望的途径。这些基因的缺失损害了GFP-Aβ42的清除，并且它们的过表达降低了酵母中GFP-Aβ42的水平。总体而言，我们的发现确定了这些营养和应激信号基因在有针对性地消除Aβ42聚集体中的新作用，这为开发基于自噬的疗法抑制AD中淀粉样蛋白沉积提供了有希望的途径。