BACKGROUND Breast cancer (BRCA) is a heterogeneous disease, characterized by different histopathological and clinical features and responses to various therapeutic measures. Despite the research progress of DNA methylation in classification and diagnosis of BRCA and the close relationship between DNA methylation and hormone receptor status, especially estrogen receptor (ER), the epigenetic mechanisms in various BRCA subtypes and the biomarkers associated with diagnostic characteristics of patients under specific hormone receptor status remain elusive. RESULTS In this study, we collected and analyzed methylation data from 785 invasive BRCA and 98 normal breast tissue samples from The Cancer Genome Atlas (TCGA) database. Consensus classification analysis revealed that ER-positive BRCA samples were constitutive of two distinct methylation subgroups; with the hypomethylated subgroup showing good survival probability. This finding was further supported by another cohort of ER-positive BRCA containing 30 subjects. Additionally, we identified 977 hypomethylated CpG loci showing significant associations with good survival probability in ER-positive BRCA. Genes with these loci were enriched in cancer-related pathways (e.g., Wnt signaling pathway). Among them, the upregulated 47 genes were also in line with good survival probability of ER-positive BRCA, while they showed significantly negative correlations between their expression and methylation level of certain hypomethylated loci. Functional assay in numerous literatures provided further evidences supporting that some of the loci have close links with the modulation of tumor-suppressive mechanisms via regulation gene transcription (e.g., SFRP1 and WIF1). CONCLUSIONS Our study identified a hypomethylated ER-positive BRCA subtype. Notably, this subgroup presented the best survival probability compared with the hypermethylated ER-positive and hypomethylated ER-negative BRCA subtypes. Specifically, we found that certain upregulated genes (e.g., SFRP1 and WIF1) have great potential to suppress the progression of ER-positive BRCA, concurrently exist negative correlations between their expression and methylation of corresponding hypomethylated CpG loci. Therefore, our study indicates that different epigenetic mechanisms likely exist in ER-positive BRCA and provides novel clinical biomarkers specific to ER-positive BRCA diagnosis and therapy.

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甲基化组和转录组分析揭示了低甲基化 ER 阳性乳腺癌亚型良好存活的表观遗传基础。

背景乳腺癌(BRCA)是一种异质性疾病，其特征在于不同的组织病理学和临床特征以及对各种治疗措施的反应。尽管 DNA 甲基化在 BRCA 的分类和诊断中的研究进展以及 DNA 甲基化与激素受体状态，特别是雌激素受体 (ER) 的密切关系，各种 BRCA 亚型的表观遗传机制以及与特定条件下患者诊断特征相关的生物标志物激素受体状态仍然难以捉摸。结果 在本研究中，我们收集并分析了来自癌症基因组图谱 (TCGA) 数据库的 785 个侵入性 BRCA 和 98 个正常乳腺组织样本的甲基化数据。共识分类分析显示，ER 阳性 BRCA 样本由两个不同的甲基化亚组组成；低甲基化亚组显示出良好的生存概率。这一发现得到了另一组包含 30 名受试者的 ER 阳性 BRCA 队列的进一步支持。此外，我们确定了 977 个低甲基化的 CpG 基因座，显示出与 ER 阳性 BRCA 的良好生存概率显着相关。具有这些基因座的基因在癌症相关通路（例如，Wnt 信号通路）中富集。其中，上调的47个基因也符合ER阳性BRCA的良好存活概率，而它们的表达与某些低甲基化位点的甲基化水平呈显着负相关。许多文献中的功能测定提供了进一步的证据支持一些基因座与通过调节基因转录调节肿瘤抑制机制有密切联系（例如，SFRP1 和 WIF1)。结论 我们的研究确定了低甲基化的 ER 阳性 BRCA 亚型。值得注意的是，与高甲基化 ER 阳性和低甲基化 ER 阴性 BRCA 亚型相比，该亚组的生存概率最高。具体而言，我们发现某些上调基因（例如，SFRP1 和 WIF1）具有抑制 ER 阳性 BRCA 进展的巨大潜力，同时它们的表达与相应低甲基化 CpG 基因座的甲基化之间存在负相关。因此，我们的研究表明，ER 阳性 BRCA 中可能存在不同的表观遗传机制，并提供了针对 ER 阳性 BRCA 诊断和治疗的新型临床生物标志物。与高甲基化 ER 阳性和低甲基化 ER 阴性 BRCA 亚型相比，该亚组呈现出最佳生存概率。具体而言，我们发现某些上调基因（例如，SFRP1 和 WIF1）具有抑制 ER 阳性 BRCA 进展的巨大潜力，同时它们的表达与相应低甲基化 CpG 基因座的甲基化之间存在负相关。因此，我们的研究表明，ER 阳性 BRCA 中可能存在不同的表观遗传机制，并提供了针对 ER 阳性 BRCA 诊断和治疗的新型临床生物标志物。与高甲基化 ER 阳性和低甲基化 ER 阴性 BRCA 亚型相比，该亚组呈现出最佳生存概率。具体而言，我们发现某些上调基因（例如，SFRP1 和 WIF1）具有抑制 ER 阳性 BRCA 进展的巨大潜力，同时它们的表达与相应低甲基化 CpG 基因座的甲基化之间存在负相关。因此，我们的研究表明，ER 阳性 BRCA 中可能存在不同的表观遗传机制，并提供了针对 ER 阳性 BRCA 诊断和治疗的新型临床生物标志物。同时存在它们的表达与相应低甲基化 CpG 基因座的甲基化之间的负相关。因此，我们的研究表明，ER 阳性 BRCA 中可能存在不同的表观遗传机制，并提供了针对 ER 阳性 BRCA 诊断和治疗的新型临床生物标志物。同时存在它们的表达与相应低甲基化 CpG 基因座的甲基化之间的负相关。因此，我们的研究表明，ER 阳性 BRCA 中可能存在不同的表观遗传机制，并提供了针对 ER 阳性 BRCA 诊断和治疗的新型临床生物标志物。