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Discovery of 3-((dimethylamino)methyl)-4-hydroxy-4-(3-methoxyphenyl)-N-phenylpiperidine-1-carboxamide as novel potent analgesic.
European Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.0 ) Pub Date : 2020-01-18 , DOI: 10.1016/j.ejmech.2020.112070 Huoming Huang 1 , Wenli Wang 1 , Xuejun Xu 2 , Chen Zhu 1 , Yujun Wang 2 , Jinggen Liu 2 , Wei Li 1 , Wei Fu 1
European Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.0 ) Pub Date : 2020-01-18 , DOI: 10.1016/j.ejmech.2020.112070 Huoming Huang 1 , Wenli Wang 1 , Xuejun Xu 2 , Chen Zhu 1 , Yujun Wang 2 , Jinggen Liu 2 , Wei Li 1 , Wei Fu 1
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Management of moderate to severe pain by clinically used opioid analgesics is associated with a plethora of side effects. Despite many efforts have been dedicated to reduce undesirable side effects, moderate progress has been made. In this work, starting from Tramadol, a series of 3-((dimethylamino)methyl)-4-hydroxy-4-(3-methoxyphenyl)piperidine-1-carboxamide derivatives were designed and synthesized, and their in vitro and in vivo activities were evaluated. Our campaign afforded selective μ opioid receptor (MOR) ligand 2a (KiMOR: 7.3 ± 0.5 nM; KiDOR: 849.4 ± 96.6 nM; KiKOR: 49.1 ± 6.9 nM) as potent analgesic with ED50 of 3.1 mg/kg in 55 °C hot plate model. Its antinociception effect was blocked by opioid antagonist naloxone. High binding affinity toward MOR of compound 2a was associated with water bridge, salt bridge, hydrogen bond and hydrophobic interaction with MOR. The high selectivity of compound 2a for MOR over δ opioid receptor (DOR) and κ opioid receptor (KOR) was due to steric hindrance of compound 2a with DOR and KOR. 2a, a compound with novel scaffold, could serve as a lead for the development of novel opioid ligands.
中文翻译：
发现3-（（二甲基氨基）甲基）-4-羟基-4-（3-甲氧基苯基）-N-苯基哌啶-1-羧酰胺为新型有效止痛药。
通过临床使用的阿片类镇痛药来控制中度至重度疼痛与多种副作用有关。尽管已经做出了许多努力来减少不良副作用，但是已经取得了适度的进展。在这项工作中，从曲马多开始，设计并合成了一系列的3-（（二甲基氨基）甲基）-4-羟基-4-（3-甲氧基苯基）哌啶-1-羧酰胺衍生物，它们的体外和体内活性被评估。我们的活动提供了选择性μ阿片受体（MOR）配体2a（KiMOR：7.3±0.5 nM; KiDOR：849.4±96.6 nM; KiKOR：49.1±6.9 nM）作为有效的镇痛剂，在55°C的热板中具有3.1 mg / kg的ED50。模型。阿片拮抗剂纳洛酮阻断了其抗伤害作用。化合物2a对MOR的高结合亲和力与水桥，盐桥，氢键和与MOR的疏水相互作用。化合物2a对MOR的选择性高于δ阿片受体（DOR）和κ阿片受体（KOR），这是由于化合物2a具有DOR和KOR的位阻。2a，一种具有新型支架的化合物，可作为开发新型阿片样物质配体的先导。
更新日期：2020-01-21
中文翻译：
发现3-（（二甲基氨基）甲基）-4-羟基-4-（3-甲氧基苯基）-N-苯基哌啶-1-羧酰胺为新型有效止痛药。
通过临床使用的阿片类镇痛药来控制中度至重度疼痛与多种副作用有关。尽管已经做出了许多努力来减少不良副作用，但是已经取得了适度的进展。在这项工作中，从曲马多开始，设计并合成了一系列的3-（（二甲基氨基）甲基）-4-羟基-4-（3-甲氧基苯基）哌啶-1-羧酰胺衍生物，它们的体外和体内活性被评估。我们的活动提供了选择性μ阿片受体（MOR）配体2a（KiMOR：7.3±0.5 nM; KiDOR：849.4±96.6 nM; KiKOR：49.1±6.9 nM）作为有效的镇痛剂，在55°C的热板中具有3.1 mg / kg的ED50。模型。阿片拮抗剂纳洛酮阻断了其抗伤害作用。化合物2a对MOR的高结合亲和力与水桥，盐桥，氢键和与MOR的疏水相互作用。化合物2a对MOR的选择性高于δ阿片受体（DOR）和κ阿片受体（KOR），这是由于化合物2a具有DOR和KOR的位阻。2a，一种具有新型支架的化合物，可作为开发新型阿片样物质配体的先导。
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