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Development of a protein-based system for transient epigenetic repression of immune checkpoint molecule and enhancement of antitumour activity of natural killer cells.
British Journal of Cancer ( IF 6.4 ) Pub Date : 2020-01-21 , DOI: 10.1038/s41416-019-0708-y Yoichi Teratake 1 , Tomoki Takashina 1 , Kenta Iijima 2 , Tetsushi Sakuma 3 , Takashi Yamamoto 3 , Yukihito Ishizaka 1
British Journal of Cancer ( IF 6.4 ) Pub Date : 2020-01-21 , DOI: 10.1038/s41416-019-0708-y Yoichi Teratake 1 , Tomoki Takashina 1 , Kenta Iijima 2 , Tetsushi Sakuma 3 , Takashi Yamamoto 3 , Yukihito Ishizaka 1
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BACKGROUND
Immune checkpoint blockade (ICB) therapy improved the prognosis of cancer patients, but general administration of ICBs occasionally induces side effects that include immune-related adverse events and tumour hyper-progression. Here, we established a protein-based system, by which endogenous expression of IC molecule in natural killer (NK) cells was transiently repressed on enhancement of their antitumour activity.
METHODS
A protein-based genome modulator (GM) system is composed of a transcription activator-like effector (TALE), DNA methyltransferase and a newly identified potent cell-penetrating peptide with nuclear-trafficking property named NTP. TALE was designed to target the promoter region of the programmed cell death-1 (PD-1) gene. After culturing human NK cells in the presence of NTP-GM protein, we examined endogenous PD-1 expression and antitumour activity of the treated cells.
RESULTS
NTP-GM protein efficiently downregulated PD-1 expression in NK cells with increased CpG DNA methylation in the promoter region. The antitumour activity of the treated NK cells was enhanced, and repeated intraperitoneal administrations of the treated NK cells attenuated tumour growth of programmed death-ligand 1-positive tumour cells in vivo.
CONCLUSIONS
Because the incorporated NTP-GM protein was quickly degraded and negligible in the administered NK cells, the NTP-GM system could be an alternative option of an ICB without side effects.
中文翻译：
基于蛋白质的系统对免疫检查点分子的瞬时表观遗传抑制和增强自然杀伤细胞的抗肿瘤活性的开发。
背景技术免疫检查点封锁（ICB）疗法改善了癌症患者的预后，但是一般施用ICB偶尔会引起副作用，包括免疫相关的不良事件和肿瘤过度进展。在这里，我们建立了一个基于蛋白质的系统，通过该系统，IC分子在自然杀伤（NK）细胞中的内源表达在增强其抗肿瘤活性时被瞬时抑制。方法基于蛋白质的基因组调节器（GM）系统由转录激活因子样效应物（TALE），DNA甲基转移酶和一种新近鉴定的具有核转运特性的有效细胞穿透肽NTP组成。TALE设计用于靶向程序性细胞死亡1（PD-1）基因的启动子区域。在NTP-GM蛋白存在下培养人NK细胞后，我们检查了内源性PD-1表达和治疗细胞的抗肿瘤活性。结果NTP-GM蛋白有效地下调NK细胞中PD-1的表达，并在启动子区域增加CpG DNA甲基化。处理的NK细胞的抗肿瘤活性增强，并且重复的腹膜内施用处理的NK细胞在体内减弱了编程的死亡配体1阳性肿瘤细胞的肿瘤生长。结论由于掺入的NTP-GM蛋白在被施用的NK细胞中迅速降解且微不足道，因此NTP-GM系统可以作为ICB的替代选择，而没有副作用。处理的NK细胞的抗肿瘤活性增强，并且重复的腹膜内施用处理的NK细胞在体内减弱了编程的死亡配体1阳性肿瘤细胞的肿瘤生长。结论由于掺入的NTP-GM蛋白在被施用的NK细胞中迅速降解且微不足道，因此NTP-GM系统可以作为ICB的替代选择，而没有副作用。处理的NK细胞的抗肿瘤活性增强，并且重复的腹膜内施用处理的NK细胞在体内减弱了编程的死亡配体1阳性肿瘤细胞的肿瘤生长。结论由于掺入的NTP-GM蛋白在被施用的NK细胞中迅速降解且微不足道，因此NTP-GM系统可以作为ICB的替代选择，而没有副作用。
更新日期：2020-01-21
中文翻译：
基于蛋白质的系统对免疫检查点分子的瞬时表观遗传抑制和增强自然杀伤细胞的抗肿瘤活性的开发。
背景技术免疫检查点封锁（ICB）疗法改善了癌症患者的预后，但是一般施用ICB偶尔会引起副作用，包括免疫相关的不良事件和肿瘤过度进展。在这里，我们建立了一个基于蛋白质的系统，通过该系统，IC分子在自然杀伤（NK）细胞中的内源表达在增强其抗肿瘤活性时被瞬时抑制。方法基于蛋白质的基因组调节器（GM）系统由转录激活因子样效应物（TALE），DNA甲基转移酶和一种新近鉴定的具有核转运特性的有效细胞穿透肽NTP组成。TALE设计用于靶向程序性细胞死亡1（PD-1）基因的启动子区域。在NTP-GM蛋白存在下培养人NK细胞后，我们检查了内源性PD-1表达和治疗细胞的抗肿瘤活性。结果NTP-GM蛋白有效地下调NK细胞中PD-1的表达，并在启动子区域增加CpG DNA甲基化。处理的NK细胞的抗肿瘤活性增强，并且重复的腹膜内施用处理的NK细胞在体内减弱了编程的死亡配体1阳性肿瘤细胞的肿瘤生长。结论由于掺入的NTP-GM蛋白在被施用的NK细胞中迅速降解且微不足道，因此NTP-GM系统可以作为ICB的替代选择，而没有副作用。处理的NK细胞的抗肿瘤活性增强，并且重复的腹膜内施用处理的NK细胞在体内减弱了编程的死亡配体1阳性肿瘤细胞的肿瘤生长。结论由于掺入的NTP-GM蛋白在被施用的NK细胞中迅速降解且微不足道，因此NTP-GM系统可以作为ICB的替代选择，而没有副作用。处理的NK细胞的抗肿瘤活性增强，并且重复的腹膜内施用处理的NK细胞在体内减弱了编程的死亡配体1阳性肿瘤细胞的肿瘤生长。结论由于掺入的NTP-GM蛋白在被施用的NK细胞中迅速降解且微不足道，因此NTP-GM系统可以作为ICB的替代选择，而没有副作用。
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