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Poly(ethylene glycol) shell-sheddable TAT-modified core cross-linked nano-micelles: TAT-enhanced cellular uptake and lysosomal pH-triggered doxorubicin release.
Colloids and Surfaces B: Biointerfaces ( IF 5.4 ) Pub Date : 2020-01-20 , DOI: 10.1016/j.colsurfb.2020.110772 Yuliu Zhang 1 , Yi Xiao 2 , Yushu Huang 1 , Yang He 1 , Yanyun Xu 1 , Wei Lu 1 , Jiahui Yu 1
Colloids and Surfaces B: Biointerfaces ( IF 5.4 ) Pub Date : 2020-01-20 , DOI: 10.1016/j.colsurfb.2020.110772 Yuliu Zhang 1 , Yi Xiao 2 , Yushu Huang 1 , Yang He 1 , Yanyun Xu 1 , Wei Lu 1 , Jiahui Yu 1
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This study aimed to develop sheddable polyethylene glycol (PEG) shells with TAT-modified core cross-linked nanomicelles as drug-delivery carriers of doxorubicin (DOX) to establish a programmed response against the tumor microenvironment, enhanced endocytosis, and lysosomal pH-triggered DOX release. First, poly(L-succinimide) (PSI) underwent a ring-opening reaction with ethylenediamine to generate poly(N-(2-aminoethyl)-l-aspartamide) (P(ae-Asp)). Next, the thiolytic cleavable PEG, 3,4-dihydroxyphenylacetic acid, and TAT were grafted onto P(ae-Asp) to synthesize the amphiphilic graft copolymer of mPEG-SS-g-P(ae-Asp)-MCA-DA-TAT. In aqueous solution, the amphiphilic polymer self-assembled into nanomicelles, encapsulating DOX into the hydrophobic core of micelles. TAT was shielded by the PEG corona during circulation to avoid non-specific transmembrane interaction with normal cells, while the tumor redox environment-responsive shedding of PEG could expose TAT to promote internalization of tumor cells. In order to improve the stability of nanomicelles and achieve pH-triggered drug release, a core cross-linking strategy based on the coordination of catechol and Fe3+ was adopted. In vitro studies demonstrated that core cross-linked nanomicelles maintained the nanostructure in 100 times dilution in pH 7.4 phosphate-buffered saline (PBS). Moreover, DOX release from DOX-loaded core cross-linked nanomicelles (DOX-TAT-CCLMs) was favored at simulated lysosomal conditions over simulated plasma conditions, indicating that these nanomicelles demonstrate characteristics of pH-triggered DOX release. The TAT modification considerably enhanced the mean fluorescence intensity of the nanomicelles endocytosed by MCF-7/ADR cells by 8 times, compared with DOX·HCl after 8 h of incubation. Notably, the IC50 value of nanomicelles (11.61 ± 0.95 μg/mL) was nearly 4 times lower than that of DOX·HCl against MCF-7/ADR cells, implying that the nanomicelles could overcome drug resistance observed in MCF-7/ADR cells. Furthermore, the DOX-TAT-CCLMs reported superior tumor growth suppression in a 4T1 tumor-bearing mouse model. Thus, the redox- and pH- stimuli stepwise-responsive novel nanomicelles fabricated from the mPEG-SS-g-P(ae-Asp)-MCA-DA-TAT graft copolymer exhibited multifunctionality and displayed great potential for drug delivery.
中文翻译：
聚乙二醇可脱壳的TAT修饰的核心交联纳米胶束：TAT增强了细胞的吸收，溶酶体的pH触发了阿霉素的释放。
这项研究旨在开发以TAT修饰的核心交联纳米胶束作为阿霉素（DOX）的药物递送载体的可脱落的聚乙二醇（PEG）壳，以建立针对肿瘤微环境，增强的内吞作用和溶酶体pH触发的DOX的程序化反应发布。首先，聚（L-琥珀酰亚胺）（PSI）与乙二胺进行开环反应以生成聚（N-（2-氨基乙基）-1-天冬酰胺）（P（ae-Asp））。接着，将可硫解的PEG，3,4-二羟基苯基乙酸和TAT接枝到P（ae-Asp）上，以合成mPEG-SS-gP（ae-Asp）-MCA-DA-TAT的两亲性接枝共聚物。在水溶液中，两亲性聚合物自组装成纳米胶束，将DOX封装在胶束的疏水核中。TAT在循环过程中被PEG电晕屏蔽，以避免非特异性跨膜与正常细胞的相互作用，而PEG对肿瘤氧化还原环境的响应作用可能使TAT暴露，从而促进肿瘤细胞的内在化。为了提高纳米胶束的稳定性并实现pH触发的药物释放，采用了基于儿茶酚和Fe3 +配位的核心交联策略。体外研究表明，核心交联的纳米胶束在pH 7.4磷酸盐缓冲盐水（PBS）中稀释100倍后仍能保持纳米结构。此外，在模拟的溶酶体条件下，从装载有DOX的核心交联纳米胶束（DOX-TAT-CCLM）释放的DOX优于模拟的血浆条件，表明这些纳米胶束显示了pH触发的DOX释放的特征。与DOX·HCl孵育8小时后相比，TAT修饰大大提高了被MCF-7 / ADR细胞内吞的纳米胶束的平均荧光强度，提高了8倍。值得注意的是，纳米胶束的IC50值（11.61±0.95μg/ mL）比DOX·HCl对MCF-7 / ADR细胞的IC50值低将近4倍，这意味着纳米胶束可以克服MCF-7 / ADR细胞中观察到的耐药性。此外，在4T1荷瘤小鼠模型中，DOX-TAT-CCLM报告了优异的肿瘤生长抑制作用。因此，由mPEG-SS-gP（ae-Asp）-MCA-DA-TAT接枝共聚物制备的氧化还原和pH刺激逐步响应新型纳米胶束具有多功能性，并显示出巨大的药物输送潜力。孵育8小时后与DOX·HCl进行比较。值得注意的是，纳米胶束的IC50值（11.61±0.95μg/ mL）比DOX·HCl对MCF-7 / ADR细胞的IC50值低将近4倍，这意味着纳米胶束可以克服MCF-7 / ADR细胞中观察到的耐药性。此外，在4T1荷瘤小鼠模型中，DOX-TAT-CCLM报告了优异的肿瘤生长抑制作用。因此，由mPEG-SS-gP（ae-Asp）-MCA-DA-TAT接枝共聚物制备的氧化还原和pH刺激逐步响应新型纳米胶束具有多功能性，并显示出巨大的药物输送潜力。孵育8小时后与DOX·HCl进行比较。值得注意的是，纳米胶束的IC50值（11.61±0.95μg/ mL）比DOX·HCl对MCF-7 / ADR细胞的IC50值低将近4倍，这意味着纳米胶束可以克服MCF-7 / ADR细胞中观察到的耐药性。此外，在4T1荷瘤小鼠模型中，DOX-TAT-CCLM报告了优异的肿瘤生长抑制作用。因此，由mPEG-SS-gP（ae-Asp）-MCA-DA-TAT接枝共聚物制备的氧化还原和pH刺激逐步响应新型纳米胶束具有多功能性，并显示出巨大的药物输送潜力。此外，在4T1荷瘤小鼠模型中，DOX-TAT-CCLM报告了优异的肿瘤生长抑制作用。因此，由mPEG-SS-gP（ae-Asp）-MCA-DA-TAT接枝共聚物制备的氧化还原和pH刺激逐步响应新型纳米胶束具有多功能性，并显示出巨大的药物输送潜力。此外，在4T1荷瘤小鼠模型中，DOX-TAT-CCLM报告了优异的肿瘤生长抑制作用。因此，由mPEG-SS-gP（ae-Asp）-MCA-DA-TAT接枝共聚物制备的氧化还原和pH刺激逐步响应新型纳米胶束具有多功能性，并显示出巨大的药物输送潜力。
更新日期：2020-01-21
中文翻译：
聚乙二醇可脱壳的TAT修饰的核心交联纳米胶束：TAT增强了细胞的吸收，溶酶体的pH触发了阿霉素的释放。
这项研究旨在开发以TAT修饰的核心交联纳米胶束作为阿霉素（DOX）的药物递送载体的可脱落的聚乙二醇（PEG）壳，以建立针对肿瘤微环境，增强的内吞作用和溶酶体pH触发的DOX的程序化反应发布。首先，聚（L-琥珀酰亚胺）（PSI）与乙二胺进行开环反应以生成聚（N-（2-氨基乙基）-1-天冬酰胺）（P（ae-Asp））。接着，将可硫解的PEG，3,4-二羟基苯基乙酸和TAT接枝到P（ae-Asp）上，以合成mPEG-SS-gP（ae-Asp）-MCA-DA-TAT的两亲性接枝共聚物。在水溶液中，两亲性聚合物自组装成纳米胶束，将DOX封装在胶束的疏水核中。TAT在循环过程中被PEG电晕屏蔽，以避免非特异性跨膜与正常细胞的相互作用，而PEG对肿瘤氧化还原环境的响应作用可能使TAT暴露，从而促进肿瘤细胞的内在化。为了提高纳米胶束的稳定性并实现pH触发的药物释放，采用了基于儿茶酚和Fe3 +配位的核心交联策略。体外研究表明，核心交联的纳米胶束在pH 7.4磷酸盐缓冲盐水（PBS）中稀释100倍后仍能保持纳米结构。此外，在模拟的溶酶体条件下，从装载有DOX的核心交联纳米胶束（DOX-TAT-CCLM）释放的DOX优于模拟的血浆条件，表明这些纳米胶束显示了pH触发的DOX释放的特征。与DOX·HCl孵育8小时后相比，TAT修饰大大提高了被MCF-7 / ADR细胞内吞的纳米胶束的平均荧光强度，提高了8倍。值得注意的是，纳米胶束的IC50值（11.61±0.95μg/ mL）比DOX·HCl对MCF-7 / ADR细胞的IC50值低将近4倍，这意味着纳米胶束可以克服MCF-7 / ADR细胞中观察到的耐药性。此外，在4T1荷瘤小鼠模型中，DOX-TAT-CCLM报告了优异的肿瘤生长抑制作用。因此，由mPEG-SS-gP（ae-Asp）-MCA-DA-TAT接枝共聚物制备的氧化还原和pH刺激逐步响应新型纳米胶束具有多功能性，并显示出巨大的药物输送潜力。孵育8小时后与DOX·HCl进行比较。值得注意的是，纳米胶束的IC50值（11.61±0.95μg/ mL）比DOX·HCl对MCF-7 / ADR细胞的IC50值低将近4倍，这意味着纳米胶束可以克服MCF-7 / ADR细胞中观察到的耐药性。此外，在4T1荷瘤小鼠模型中，DOX-TAT-CCLM报告了优异的肿瘤生长抑制作用。因此，由mPEG-SS-gP（ae-Asp）-MCA-DA-TAT接枝共聚物制备的氧化还原和pH刺激逐步响应新型纳米胶束具有多功能性，并显示出巨大的药物输送潜力。孵育8小时后与DOX·HCl进行比较。值得注意的是，纳米胶束的IC50值（11.61±0.95μg/ mL）比DOX·HCl对MCF-7 / ADR细胞的IC50值低将近4倍，这意味着纳米胶束可以克服MCF-7 / ADR细胞中观察到的耐药性。此外，在4T1荷瘤小鼠模型中，DOX-TAT-CCLM报告了优异的肿瘤生长抑制作用。因此，由mPEG-SS-gP（ae-Asp）-MCA-DA-TAT接枝共聚物制备的氧化还原和pH刺激逐步响应新型纳米胶束具有多功能性，并显示出巨大的药物输送潜力。此外，在4T1荷瘤小鼠模型中，DOX-TAT-CCLM报告了优异的肿瘤生长抑制作用。因此，由mPEG-SS-gP（ae-Asp）-MCA-DA-TAT接枝共聚物制备的氧化还原和pH刺激逐步响应新型纳米胶束具有多功能性，并显示出巨大的药物输送潜力。此外，在4T1荷瘤小鼠模型中，DOX-TAT-CCLM报告了优异的肿瘤生长抑制作用。因此，由mPEG-SS-gP（ae-Asp）-MCA-DA-TAT接枝共聚物制备的氧化还原和pH刺激逐步响应新型纳米胶束具有多功能性，并显示出巨大的药物输送潜力。
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