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Caspase-8 Induces Lysosome-Associated Cell Death in Cancer Cells.
Molecular Therapy ( IF 12.1 ) Pub Date : 2020-01-21 , DOI: 10.1016/j.ymthe.2020.01.022 Benfu Zhong 1 , Miao Liu 2 , Changsen Bai 2 , Yuxia Ruan 2 , Yuanyuan Wang 2 , Li Qiu 2 , Yang Hong 2 , Xin Wang 2 , Lifang Li 2 , Binghui Li 1
Molecular Therapy ( IF 12.1 ) Pub Date : 2020-01-21 , DOI: 10.1016/j.ymthe.2020.01.022 Benfu Zhong 1 , Miao Liu 2 , Changsen Bai 2 , Yuxia Ruan 2 , Yuanyuan Wang 2 , Li Qiu 2 , Yang Hong 2 , Xin Wang 2 , Lifang Li 2 , Binghui Li 1
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Caspase-8, a well-characterized initiator of apoptosis, has also been found to play non-apoptotic roles in cells. In this study, we reveal that caspase-8 can induce cell death in a special way, which does not depend on activation of caspases and mitochondrial initiation. Instead, we prove that caspase-8 can cause lysosomal deacidification and thus lysosomal membrane permeabilization. V-ATPase is a multi-subunit proton pump that acidifies the lumen of lysosome. Our results demonstrate that caspase-8 can bind to the V0 domain of lysosomal Vacuolar H+-ATPase (V-ATPase), but not the V1 domain, to block the assembly of functional V-ATPase and alkalinize lysosomes. We further demonstrate that the C-terminal of caspase-8 is mainly responsible for the interaction with V-ATPase and can suffice to inhibit survival of cancer cells. Interestingly, regardless of the protein level, it is the expression rate of caspase-8 that is the major cause of cell death. Taken together, we identify a previously unrevealed caspase-8-mediated cell death pathway different form typical apoptosis, which could render caspase-8 a particular physiological function and may be potentially applied in treatments for apoptosis-resistant cancers.
中文翻译：
Caspase-8诱导癌细胞中溶酶体相关的细胞死亡。
Caspase-8是一种特征明确的凋亡启动子，也已发现它在细胞中起非凋亡作用。在这项研究中，我们揭示了caspase-8可以以一种特殊的方式诱导细胞死亡，这不依赖于半胱氨酸蛋白酶和线粒体启动的激活。相反，我们证明了caspase-8可以引起溶酶体脱酸，从而引起溶酶体膜通透化。V-ATPase是一种多亚基质子泵，可酸化溶酶体的内腔。我们的结果表明，caspase-8可以与溶酶体液泡H + -ATPase（V-ATPase）的V0域结合，但不能与V1域结合，从而阻止功能性V-ATPase的组装并碱化溶酶体。我们进一步证明，caspase-8的C末端主要负责与V-ATPase的相互作用，并且足以抑制癌细胞的存活。有趣的是 无论蛋白质水平如何，caspase-8的表达率都是导致细胞死亡的主要原因。两者合计，我们确定以前未揭示的caspase-8介导的细胞死亡途径不同于典型的细胞凋亡，这可能使caspase-8具有特定的生理功能，并可能潜在地用于治疗抗细胞凋亡的癌症。
更新日期：2020-01-21
中文翻译：
Caspase-8诱导癌细胞中溶酶体相关的细胞死亡。
Caspase-8是一种特征明确的凋亡启动子，也已发现它在细胞中起非凋亡作用。在这项研究中，我们揭示了caspase-8可以以一种特殊的方式诱导细胞死亡，这不依赖于半胱氨酸蛋白酶和线粒体启动的激活。相反，我们证明了caspase-8可以引起溶酶体脱酸，从而引起溶酶体膜通透化。V-ATPase是一种多亚基质子泵，可酸化溶酶体的内腔。我们的结果表明，caspase-8可以与溶酶体液泡H + -ATPase（V-ATPase）的V0域结合，但不能与V1域结合，从而阻止功能性V-ATPase的组装并碱化溶酶体。我们进一步证明，caspase-8的C末端主要负责与V-ATPase的相互作用，并且足以抑制癌细胞的存活。有趣的是 无论蛋白质水平如何，caspase-8的表达率都是导致细胞死亡的主要原因。两者合计，我们确定以前未揭示的caspase-8介导的细胞死亡途径不同于典型的细胞凋亡，这可能使caspase-8具有特定的生理功能，并可能潜在地用于治疗抗细胞凋亡的癌症。
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