Bone mineral density (BMD) is a key indicator for diagnosis and treatment for osteoporosis; the reduction of BMD could increase the risk of osteoporotic fracture. It was very recently found that Piezo1 mediated mechanically evoked responses in bone and further participated in bone formation in mice. Here, we performed cross phenotype meta-analysis for human BMD at lumbar spine (LS), femoral neck (FN), distal radius/forearm (FA) and heel and screened out 14 top SNPs for PIEZO1, these SNPs were overlapped with putative enhancers, DNase-I hypersensitive sites and active promoter flanking regions. We found that the signal of the best SNP rs62048221 was mainly from heel ultrasound estimated BMD (-0.02 SD per T allele, P = 8.50E-09), where calcaneus supported most of the mechanical force of body when standing, walking and doing physical exercises. Each copy of the effect allele T of SNP rs62048221 was associated with a decrease of 0.0035 g/cm2 BMD (P = 4.6E-27, SE = 0.0003) in UK Biobank data within 477,760 samples. SNP rs62048221 was located at the enhancer region (HEDD enhancer ID 2331049) of gene PIEZO1, site-directed ChIP assays in human mesenchymal stem cells (hMSCs) showed significant enrichment of H3K4me1 and H3K27ac in this region, luciferase assays showed that rs62048221 could significantly affect the activity of the enhancer where it resides. Our results first suggested that SNP rs62048221 might mediate the PIEZO1 expression level via modulating the activity of cis-regulatory elements and then further affect the BMD.

中文翻译：

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鉴定人骨矿物质密度的 PIEZO1 多态性

骨密度（BMD）是骨质疏松症诊治的关键指标；骨密度降低会增加骨质疏松性骨折的风险。最近发现，Piezo1 介导了骨骼中的机械诱发反应，并进一步参与了小鼠的骨骼形成。在这里，我们对腰椎 (LS)、股骨颈 (FN)、桡骨远端/前臂 (FA) 和足跟处的人类 BMD 进行了交叉表型荟萃分析，并筛选出 PIEZO1 的 14 个顶级 SNP，这些 SNP 与假定的增强子重叠, DNase-I 超敏感位点和活性启动子侧翼区域。我们发现最佳 SNP rs62048221 的信号主要来自足跟超声估计的 BMD（每个 T 等位基因为-0.02 SD，P = 8.50E-09），其中跟骨支撑身体在站立、行走和做身体时的大部分机械力练习。SNP rs62048221 的效应等位基因 T 的每个拷贝与 UK Biobank 数据中 477,760 个样本中 0.0035 g/cm2 BMD 的降低相关（P = 4.6E-27，SE = 0.0003）。SNP rs62048221 位于基因 PIEZO1 的增强子区域（HEDD 增强子 ID 2331049），人间充质干细胞（hMSCs）中的定点 ChIP 测定显示该区域 H3K4me1 和 H3K27ac 显着富集，荧光素酶测定显示 rs62048221 可显着影响它所在的增强子的活动。我们的研究结果首先表明 SNP rs62048221 可能通过调节顺式调节元件的活性来介导 PIEZO1 的表达水平，然后进一步影响 BMD。SNP rs62048221 位于基因 PIEZO1 的增强子区域（HEDD 增强子 ID 2331049），人间充质干细胞（hMSCs）中的定点 ChIP 测定显示该区域 H3K4me1 和 H3K27ac 显着富集，荧光素酶测定显示 rs62048221 可显着影响它所在的增强子的活动。我们的研究结果首先表明 SNP rs62048221 可能通过调节顺式调节元件的活性来介导 PIEZO1 的表达水平，然后进一步影响 BMD。SNP rs62048221 位于基因 PIEZO1 的增强子区域（HEDD 增强子 ID 2331049），人间充质干细胞（hMSCs）中的定点 ChIP 测定显示该区域 H3K4me1 和 H3K27ac 显着富集，荧光素酶测定显示 rs62048221 可显着影响它所在的增强子的活动。我们的研究结果首先表明 SNP rs62048221 可能通过调节顺式调节元件的活性来介导 PIEZO1 的表达水平，然后进一步影响 BMD。荧光素酶测定表明，rs62048221 可以显着影响其所在的增强子的活性。我们的研究结果首先表明 SNP rs62048221 可能通过调节顺式调节元件的活性来介导 PIEZO1 的表达水平，然后进一步影响 BMD。荧光素酶测定表明，rs62048221 可以显着影响其所在的增强子的活性。我们的研究结果首先表明 SNP rs62048221 可能通过调节顺式调节元件的活性来介导 PIEZO1 的表达水平，然后进一步影响 BMD。