Mast cells are inflammatory immune cells that play an essential role in mediating allergic reactions in humans. It is well-known that mast cell activation is critically regulated by intracellular calcium ion (Ca2+) concentrations. MAS-related G-protein coupled receptor-X2 (MRGPRX2) is a G-protein coupled receptor (GPCR) expressed on mast cells that is activated by various ligands, including several FDA approved drugs; consequently, this receptor has been implicated in causing pseudo-allergic reactions in humans. MRGPRX2 activation leads to an increase in intracellular Ca2+ levels; however, the Ca2+ mobilizing mechanisms utilized by this receptor are largely unknown. Previous reports showed that store-operated Ca2+ entry (SOCE) via the calcium sensor, stromal interaction molecule 1 (STIM1), regulates mast cell response induced by the high-affinity IgE receptor (FcεRI). In this study, using complementary pharmacologic and genetic ablation approaches we demonstrate that SOCE through STIM1 promotes MRGPRX2-induced human mast cell response in vitro. Importantly, SOCE also critically modulates MrgprB2 (mouse ortholog of human MRGPRX2) dependent inflammation in in vivo mouse models of pseudo-allergy. Collectively, our data suggests that MRGPRX2/MrgprB2 activation of mast cells is dependent on SOCE via STIM1, and further characterization of the MRGPRX2-SOCE-STIM1 pathway will lead to the identification of novel targets for the treatment of pseudo-allergic reactions in humans.

中文翻译：

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通过 STIM1 的储存操作钙进入有助于 MRGPRX2 诱导的肥大细胞功能。

肥大细胞是炎症性免疫细胞，在介导人体过敏反应中起重要作用。众所周知，肥大细胞活化受细胞内钙离子 (Ca2+) 浓度的严格调节。MAS 相关 G 蛋白偶联受体-X2 (MRGPRX2) 是一种在肥大细胞上表达的 G 蛋白偶联受体 (GPCR)，可被多种配体激活，包括几种 FDA 批准的药物；因此，该受体与引起人类假性过敏反应有关。MRGPRX2 激活导致细胞内 Ca2+ 水平升高；然而，该受体利用的 Ca2+ 动员机制在很大程度上是未知的。以前的报告显示，通过钙传感器、基质相互作用分子 1 (STIM1)、调节由高亲和力 IgE 受体 (FcεRI) 诱导的肥大细胞反应。在这项研究中，使用互补的药理学和基因消融方法，我们证明 SOCE 通过 STIM1 在体外促进 MRGPRX2 诱导的人类肥大细胞反应。重要的是，SOCE 还在假过敏的体内小鼠模型中严格调节 MrgprB2（人类 MRGPRX2 的小鼠直系同源物）依赖性炎症。总的来说，我们的数据表明，肥大细胞的 MRGPRX2/MrgprB2 激活依赖于通过 STIM1 的 SOCE，对 MRGPRX2-SOCE-STIM1 通路的进一步表征将导致识别用于治疗人类假性过敏反应的新靶点。使用互补的药理学和基因消融方法，我们证明 SOCE 通过 STIM1 在体外促进 MRGPRX2 诱导的人类肥大细胞反应。重要的是，SOCE 还在假过敏的体内小鼠模型中严格调节 MrgprB2（人类 MRGPRX2 的小鼠直系同源物）依赖性炎症。总的来说，我们的数据表明，肥大细胞的 MRGPRX2/MrgprB2 激活依赖于通过 STIM1 的 SOCE，对 MRGPRX2-SOCE-STIM1 通路的进一步表征将导致识别用于治疗人类假性过敏反应的新靶点。使用互补的药理学和基因消融方法，我们证明 SOCE 通过 STIM1 在体外促进 MRGPRX2 诱导的人类肥大细胞反应。重要的是，SOCE 还在假过敏的体内小鼠模型中严格调节 MrgprB2（人类 MRGPRX2 的小鼠直系同源物）依赖性炎症。总的来说，我们的数据表明，肥大细胞的 MRGPRX2/MrgprB2 激活依赖于通过 STIM1 的 SOCE，对 MRGPRX2-SOCE-STIM1 通路的进一步表征将导致识别用于治疗人类假性过敏反应的新靶点。