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Cryo-EM Reveals Integrin-Mediated TGF-β Activation without Release from Latent TGF-β.
Cell ( IF 45.5 ) Pub Date : 2020-01-16 , DOI: 10.1016/j.cell.2019.12.030 Melody G Campbell 1 , Anthony Cormier 2 , Saburo Ito 2 , Robert I Seed 2 , Andrew J Bondesson 2 , Jianlong Lou 3 , James D Marks 3 , Jody L Baron 4 , Yifan Cheng 5 , Stephen L Nishimura 2
Cell ( IF 45.5 ) Pub Date : 2020-01-16 , DOI: 10.1016/j.cell.2019.12.030 Melody G Campbell 1 , Anthony Cormier 2 , Saburo Ito 2 , Robert I Seed 2 , Andrew J Bondesson 2 , Jianlong Lou 3 , James D Marks 3 , Jody L Baron 4 , Yifan Cheng 5 , Stephen L Nishimura 2
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Integrin αvβ8 binds with exquisite specificity to latent transforming growth factor-β (L-TGF-β). This binding is essential for activating L-TGF-β presented by a variety of cell types. Inhibiting αvβ8-mediated TGF-β activation blocks immunosuppressive regulatory T cell differentiation, which is a potential therapeutic strategy in cancer. Using cryo-electron microscopy, structure-guided mutagenesis, and cell-based assays, we reveal the binding interactions between the entire αvβ8 ectodomain and its intact natural ligand, L-TGF-β, as well as two different inhibitory antibody fragments to understand the structural underpinnings of αvβ8 binding specificity and TGF-β activation. Our studies reveal a mechanism of TGF-β activation where mature TGF-β signals within the confines of L-TGF-β and the release and diffusion of TGF-β are not required. The structural details of this mechanism provide a rational basis for therapeutic strategies to inhibit αvβ8-mediated L-TGF-β activation.
中文翻译：
冷冻电镜揭示了整合素介导的 TGF-β 激活，但不释放潜在 TGF-β。
整合素 αvβ8 以精确的特异性与潜在转化生长因子-β (L-TGF-β) 结合。这种结合对于激活多种细胞类型呈现的 L-TGF-β 至关重要。抑制 αvβ8 介导的 TGF-β 激活可阻断免疫抑制调节性 T 细胞分化，这是一种潜在的癌症治疗策略。使用冷冻电子显微镜、结构引导诱变和基于细胞的测定，我们揭示了整个 αvβ8 胞外域与其完整的天然配体 L-TGF-β 以及两种不同的抑制性抗体片段之间的结合相互作用，以了解αvβ8 结合特异性和 TGF-β 激活的结构基础。我们的研究揭示了 TGF-β 激活的机制，其中成熟的 TGF-β 信号在 L-TGF-β 范围内，并且不需要 TGF-β 的释放和扩散。该机制的结构细节为抑制αvβ8介导的L-TGF-β激活的治疗策略提供了合理的基础。
更新日期：2020-01-17
中文翻译：
冷冻电镜揭示了整合素介导的 TGF-β 激活，但不释放潜在 TGF-β。
整合素 αvβ8 以精确的特异性与潜在转化生长因子-β (L-TGF-β) 结合。这种结合对于激活多种细胞类型呈现的 L-TGF-β 至关重要。抑制 αvβ8 介导的 TGF-β 激活可阻断免疫抑制调节性 T 细胞分化，这是一种潜在的癌症治疗策略。使用冷冻电子显微镜、结构引导诱变和基于细胞的测定，我们揭示了整个 αvβ8 胞外域与其完整的天然配体 L-TGF-β 以及两种不同的抑制性抗体片段之间的结合相互作用，以了解αvβ8 结合特异性和 TGF-β 激活的结构基础。我们的研究揭示了 TGF-β 激活的机制，其中成熟的 TGF-β 信号在 L-TGF-β 范围内，并且不需要 TGF-β 的释放和扩散。该机制的结构细节为抑制αvβ8介导的L-TGF-β激活的治疗策略提供了合理的基础。
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