PURPOSE Immune-checkpoint inhibitors have shown therapeutic efficacy in various malignant diseases. However, anti-programmed death (PD)-1 therapy has not shown clinical efficacy in multiple myeloma. EXPERIMENTAL DESIGN Bone marrow (BM) mononuclear cells were obtained from 77 newly diagnosed multiple myeloma patients. We examined the expression of immune-checkpoint receptors in BM CD8+ T cells and their functional restoration by ex vivo treatment with anti-PD-1 and TGFβ inhibitors. RESULTS We confirmed the upregulation of PD-1 and PD-L1 expression in CD8+ T cells and myeloma cells, respectively, from the BM of multiple myeloma patients. PD-1-expressing CD8+ T cells from the BM of multiple myeloma patients coexpressed other checkpoint inhibitory receptors and exhibited a terminally differentiated phenotype. These results were also observed in BM CD8+ T cells specific to myeloma antigens NY-ESO-1 and HM1.24. BM CD8+ T cells from multiple myeloma patients exhibited reduced proliferation and cytokine production upon T-cell receptor stimulation. However, anti-PD-1 did not increase the proliferation of BM CD8+ T cells from multiple myeloma patients, indicating that T-cell exhaustion in multiple myeloma is hardly reversed by PD-1 blockade alone. Intriguingly, anti-PD-1 significantly increased the proliferation of BM CD8+ T cells from multiple myeloma patients in the presence of inhibitors of TGFβ, which was overexpressed by myeloma cells. CONCLUSIONS Our findings indicate that combined blockade of PD-1 and TGFβ may be useful for the treatment of multiple myeloma.

中文翻译：

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在存在TGFβ抑制剂的情况下，PD-1阻断剂可以使多发性骨髓瘤患者的CD8 + T细胞恢复活力。

目的免疫检查点抑制剂已在多种恶性疾病中显示出治疗功效。但是，抗程序性死亡（PD）-1治疗尚未显示出对多发性骨髓瘤的临床疗效。实验设计从77名新诊断的多发性骨髓瘤患者中获得了骨髓（BM）单核细胞。我们通过用抗PD-1和TGFβ抑制剂进行离体治疗，检查了BM CD8 + T细胞中免疫检查点受体的表达及其功能恢复。结果我们证实了多发性骨髓瘤患者的BM中CD8 + T细胞和骨髓瘤细胞中PD-1和PD-L1表达的上调。来自多发性骨髓瘤患者的BM的PD-1表达CD8 + T细胞共表达其他检查点抑制受体，并表现出终末分化的表型。在对骨髓瘤抗原NY-ESO-1和HM1.24特异的BM CD8 + T细胞中也观察到了这些结果。来自多发性骨髓瘤患者的BM CD8 + T细胞在T细胞受体刺激后表现出降低的增殖和细胞因子产生。但是，抗PD-1不能增加多发性骨髓瘤患者的BM CD8 + T细胞的增殖，这表明仅通过PD-1阻断很难逆转多发性骨髓瘤中的T细胞衰竭。有趣的是，在存在由骨髓瘤细胞过度表达的TGFβ抑制剂的情况下，抗PD-1显着提高了多发性骨髓瘤患者的BM CD8 + T细胞的增殖。结论我们的研究结果表明，PD-1和TGFβ的联合阻断可能对多发性骨髓瘤的治疗有用。来自多发性骨髓瘤患者的BM CD8 + T细胞在T细胞受体刺激后表现出降低的增殖和细胞因子产生。但是，抗PD-1不能增加多发性骨髓瘤患者的BM CD8 + T细胞的增殖，这表明仅通过PD-1阻断很难逆转多发性骨髓瘤中的T细胞衰竭。有趣的是，在存在由骨髓瘤细胞过度表达的TGFβ抑制剂的情况下，抗PD-1显着提高了多发性骨髓瘤患者的BM CD8 + T细胞的增殖。结论我们的研究结果表明，PD-1和TGFβ的联合阻断可能对多发性骨髓瘤的治疗有用。来自多发性骨髓瘤患者的BM CD8 + T细胞在T细胞受体刺激后表现出降低的增殖和细胞因子产生。但是，抗PD-1不能增加多发性骨髓瘤患者的BM CD8 + T细胞的增殖，这表明仅通过PD-1阻断很难逆转多发性骨髓瘤中的T细胞衰竭。有趣的是，在存在由骨髓瘤细胞过度表达的TGFβ抑制剂的情况下，抗PD-1显着提高了多发性骨髓瘤患者的BM CD8 + T细胞的增殖。结论我们的研究结果表明，PD-1和TGFβ的联合阻断可能对多发性骨髓瘤的治疗有用。抗PD-1不会增加多发性骨髓瘤患者的BM CD8 + T细胞的增殖，表明仅通过PD-1阻断很难逆转多发性骨髓瘤中的T细胞衰竭。有趣的是，在存在由骨髓瘤细胞过度表达的TGFβ抑制剂的情况下，抗PD-1显着提高了多发性骨髓瘤患者的BM CD8 + T细胞的增殖。结论我们的研究结果表明，PD-1和TGFβ的联合阻断可能对多发性骨髓瘤的治疗有用。抗PD-1不会增加多发性骨髓瘤患者的BM CD8 + T细胞的增殖，表明仅通过PD-1阻断很难逆转多发性骨髓瘤中的T细胞衰竭。有趣的是，在存在由骨髓瘤细胞过度表达的TGFβ抑制剂的情况下，抗PD-1显着提高了多发性骨髓瘤患者的BM CD8 + T细胞的增殖。结论我们的研究结果表明，PD-1和TGFβ的联合阻断可能对多发性骨髓瘤的治疗有用。