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Targeting the Oncogenic Long Non-coding RNA SLNCR1 by Blocking Its Sequence-Specific Binding to the Androgen Receptor.
Cell Reports ( IF 7.5 ) Pub Date : 2020-01-14 , DOI: 10.1016/j.celrep.2019.12.011 Karyn Schmidt 1 , Chase A Weidmann 2 , Thomas A Hilimire 3 , Elaine Yee 1 , Breanne M Hatfield 2 , John S Schneekloth 3 , Kevin M Weeks 2 , Carl D Novina 1
Cell Reports ( IF 7.5 ) Pub Date : 2020-01-14 , DOI: 10.1016/j.celrep.2019.12.011 Karyn Schmidt 1 , Chase A Weidmann 2 , Thomas A Hilimire 3 , Elaine Yee 1 , Breanne M Hatfield 2 , John S Schneekloth 3 , Kevin M Weeks 2 , Carl D Novina 1
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Long non-coding RNAs (lncRNAs) are critical regulators of numerous physiological processes and diseases, especially cancers. However, development of lncRNA-based therapies is limited because the mechanisms of many lncRNAs are obscure, and interactions with functional partners, including proteins, remain uncharacterized. The lncRNA SLNCR1 binds to and regulates the androgen receptor (AR) to mediate melanoma invasion and proliferation in an androgen-independent manner. Here, we use biochemical analyses coupled with selective 2'-hydroxyl acylation analyzed by primer extension (SHAPE) RNA structure probing to show that the N-terminal domain of AR binds a pyrimidine-rich motif in an unstructured region of SLNCR1. This motif is predictive of AR binding, as we identify an AR-binding motif in lncRNA HOXA11-AS-203. Oligonucleotides that bind either the AR N-terminal domain or the AR RNA motif block the SLNCR1-AR interaction and reduce SLNCR1-mediated melanoma invasion. Delivery of oligos that block SLNCR1-AR interaction thus represent a plausible therapeutic strategy.
中文翻译：
通过阻断其与雄激素受体的序列特异性结合，靶向致癌的长非编码RNA SLNCR1。
长的非编码RNA（lncRNA）是许多生理过程和疾病（尤其是癌症）的关键调节剂。但是，基于lncRNA的疗法的开发受到限制，因为许多lncRNA的机制尚不清楚，并且与功能性伴侣（包括蛋白质）的相互作用仍未表征。lncRNA SLNCR1以与雄激素无关的方式结合并调节雄激素受体（AR），以介导黑色素瘤的侵袭和增殖。在这里，我们使用生化分析，结合选择性2'-羟基酰化，通过引物延伸（SHAPE）RNA结构探测进行分析，以显示AR的N末端结构域在SLNCR1的非结构化区域中结合了富含嘧啶的基序。该基序可预测AR结合，因为我们在lncRNA HOXA11-AS-203中确定了AR结合基序。结合AR N-末端结构域或AR RNA基序的寡核苷酸可阻断SLNCR1-AR相互作用并减少SLNCR1介导的黑色素瘤浸润。阻断SLNCR1-AR相互作用的寡核苷酸的递送因此代表了合理的治疗策略。
更新日期：2020-01-15
中文翻译：
通过阻断其与雄激素受体的序列特异性结合，靶向致癌的长非编码RNA SLNCR1。
长的非编码RNA（lncRNA）是许多生理过程和疾病（尤其是癌症）的关键调节剂。但是，基于lncRNA的疗法的开发受到限制，因为许多lncRNA的机制尚不清楚，并且与功能性伴侣（包括蛋白质）的相互作用仍未表征。lncRNA SLNCR1以与雄激素无关的方式结合并调节雄激素受体（AR），以介导黑色素瘤的侵袭和增殖。在这里，我们使用生化分析，结合选择性2'-羟基酰化，通过引物延伸（SHAPE）RNA结构探测进行分析，以显示AR的N末端结构域在SLNCR1的非结构化区域中结合了富含嘧啶的基序。该基序可预测AR结合，因为我们在lncRNA HOXA11-AS-203中确定了AR结合基序。结合AR N-末端结构域或AR RNA基序的寡核苷酸可阻断SLNCR1-AR相互作用并减少SLNCR1介导的黑色素瘤浸润。阻断SLNCR1-AR相互作用的寡核苷酸的递送因此代表了合理的治疗策略。
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