PURPOSE Thymidine kinase 1 (TK1) is downstream to the CDK4/6 pathway, and TK activity (TKa) measured in blood is a dynamic marker of outcome in patients with advanced breast cancer (ABC). This study explores TK1 as a biomarker of palbociclib response, both in vitro and in patients with ABC. EXPERIMENTAL DESIGN Modulation of TK1 levels and activity by palbociclib were studied in seven estrogen receptor-positive breast cancer cell lines: sensitive (PDS) and with palbociclib acquired resistance (PDR). TKa was assayed in plasma obtained at baseline (T0), after one cycle (T1), and at disease progression on palbociclib (T2) in patients enrolled in the "To Reverse ENDocrine Resistance" (TREnd) trial (n = 46). RESULTS Among E2F-dependent genes, TK1 was significantly downregulated after short-term palbociclib. Early TKa reduction by palbociclib occurred in PDS but not in PDR cells. In patients, median TKa (mTKa) at T0 was 75 DiviTum units per liter (Du/L), with baseline TKa not proving prognostic. At T1, mTKa decreased to 35 Du/L, with a minority of patients (n = 8) showing an increase-correlating with a worse outcome than those with decreased/stable TKa (n = 33; mPFS 3.0 vs 9.0 months; P = 0.002). At T2, mTKa was 251 Du/L; patients with TKa above the median had worse outcomes on post-study treatment compared with those with lower TKa (2.9 vs 8.7 months; P = 0.05). CONCLUSIONS TK is a dynamic marker of resistance to palbociclib which may lead to early identification of patients in whom treatment escalation may be feasible. In addition, TKa may stratify prognosis in patients with acquired resistance to palbociclib.

中文翻译：

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TREnd试验中使用Palbociclib治疗的发光转移性乳腺癌患者血浆胸苷激酶活性作为生物标记物。

目的胸苷激酶1（TK1）位于CDK4 / 6途径的下游，血液中测得的TK活性（TKa）是晚期乳腺癌（ABC）患者预后的动态指标。这项研究探索了TK1作为palbociclib反应的生物标志物，无论是在体外还是在ABC患者中。实验设计在7种雌激素受体阳性乳腺癌细胞系中，研究了palbociclib对TK1水平和活性的调节：敏感性（PDS）和具有palbociclib的获得性耐药（PDR）。在参加“逆转内分泌抵抗”（TREnd）试验（n = 46）的患者中，在基线（T0），一个周期（T1）后和帕波西比（T2）疾病进展时获得的血浆中测定TKa。结果在E2F依赖性基因中，短期palbociclib后TK1显着下调。palbociclib早期使TKa降低在PDS中发生，但在PDR细胞中未发生。在患者中，T0时的中位TKa（mTKa）为每升75 DiviTum单位（Du / L），基线TKa不能预后。在T1时，mTKa降至35 Du / L，少数患者（n = 8）与TKa降低/稳定的患者相比，呈增加相关性且预后较差（n = 33； mPFS 3.0 vs 9.0个月； P = 0.002）。在T2，mTKa为251 Du / L；TKa高于中位数的患者与TKa较低的患者相比，研究后治疗的结局更差（2.9 vs 8.7个月； P = 0.05）。结论TK是对palbociclib耐药的动态标志物，可导致及早鉴定可能进行治疗升级的患者。此外，TKa可将对palbociclib的获得性耐药的患者的预后分层。在患者中，T0时的中位TKa（mTKa）为每升75 DiviTum单位（Du / L），基线TKa不能预后。在T1时，mTKa降至35 Du / L，少数患者（n = 8）与TKa降低/稳定的患者相比，呈增加相关性，且预后较差（n = 33； mPFS 3.0 vs 9.0个月； P = 0.002）。在T2，mTKa为251 Du / L；TKa高于中位数的患者与TKa较低的患者相比，研究后治疗的结局更差（2.9 vs 8.7个月； P = 0.05）。结论TK是对palbociclib耐药的动态标志物，可导致及早鉴定可能进行治疗升级的患者。此外，TKa可将对palbociclib的获得性耐药的患者的预后分层。在患者中，T0时的中位TKa（mTKa）为每升75 DiviTum单位（Du / L），基线TKa不能预后。在T1时，mTKa降至35 Du / L，少数患者（n = 8）与TKa降低/稳定的患者相比，呈增加相关性且预后较差（n = 33； mPFS 3.0 vs 9.0个月； P = 0.002）。在T2，mTKa为251 Du / L；TKa高于中位数的患者与TKa较低的患者相比，研究后治疗的结局更差（2.9 vs 8.7个月； P = 0.05）。结论TK是对palbociclib耐药的动态标志物，可导致早期鉴定可能进行治疗升级的患者。此外，TKa可将对palbociclib的获得性耐药的患者的预后分层。基线TKa不能预后。在T1时，mTKa降至35 Du / L，少数患者（n = 8）与TKa降低/稳定的患者相比，呈增加相关性且预后较差（n = 33； mPFS 3.0 vs 9.0个月； P = 0.002）。在T2，mTKa为251 Du / L；TKa高于中位数的患者与TKa较低的患者相比，研究后治疗的结局更差（2.9 vs 8.7个月； P = 0.05）。结论TK是对palbociclib耐药的动态标志物，可导致及早鉴定可能进行治疗升级的患者。此外，TKa可将对palbociclib的获得性耐药的患者的预后分层。基线TKa不能预后。在T1时，mTKa降至35 Du / L，少数患者（n = 8）与TKa降低/稳定的患者相比，呈增加相关性且预后较差（n = 33； mPFS 3.0 vs 9.0个月； P = 0.002）。在T2，mTKa为251 Du / L；TKa高于中位数的患者与TKa较低的患者相比，研究后治疗的结局更差（2.9 vs 8.7个月； P = 0.05）。结论TK是对palbociclib耐药的动态标志物，可导致及早鉴定可能进行治疗升级的患者。此外，TKa可将对palbociclib的获得性耐药的患者的预后分层。0个月；P = 0.002）。在T2，mTKa为251 Du / L；TKa高于中位数的患者与TKa较低的患者相比，研究后治疗的结局更差（2.9 vs 8.7个月； P = 0.05）。结论TK是对palbociclib耐药的动态标志物，可导致早期鉴定可能进行治疗升级的患者。此外，TKa可将对palbociclib的获得性耐药的患者的预后分层。0个月；P = 0.002）。在T2，mTKa为251 Du / L；TKa高于中位数的患者与TKa较低的患者相比，研究后治疗的结局更差（2.9 vs 8.7个月； P = 0.05）。结论TK是对palbociclib耐药的动态标志物，可导致早期鉴定可能进行治疗升级的患者。此外，TKa可将对palbociclib的获得性耐药的患者的预后分层。