Oxidized lipids play an important role in pain processing by modulation of the activity of sensory neurons. However, the role of many signalling lipids that do not belong to the classical group of eicosanoids, especially of oxidized omega-3 lipids in pain processing is unclear. Here we investigated the role of the endogenously produced omega-3 lipids 17,18-EEQ and 19,20-EDP in modulating the activity of sensory neurons. We found that 17,18-EEQ but not 19,20-EDP can sensitize the transient receptor potential vanilloid 1 and ankyrin 1 ion channels (TRPV1 and TRPA1) in sensory neurons, which depends on activation of a Gs-coupled receptor and PKA activation. Screening of different Gs-coupled lipid receptor-deficient mice, identified the prostacyclin receptor IP as putative receptor for 17,18-EEQ. Since 17,18-EEQ is synthesized by the Cytochrome-P450-Epoxygenase CYP2J2, we established a cellular mass spectrometry-based screening assay to identify substances that can suppress 17,18-EEQ concentrations. Using this assay, we identify the antidepressant venlafaxine and the antihypertensive drug telmisartan as potent inhibitors of CYP2J2-dependent 17,18-EEQ synthesis. These findings identify 17,18-EEQ as first omega-3-derived lipid mediator that acts via the IP receptor and sensitizes the TRPV1 channel in sensory neurons. Moreover, the results give a mechanistic explanation for the antinociceptive effects of venlafaxine, which are still not well understood. Like telmisartan, venlafaxine may reduce neuronal activity by blocking CYP2J2 and 17,18-EEQ synthesis and by inhibiting the IP receptor-PKA-TRPV1 axis in sensory neurons.

中文翻译：

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omega-3脂质17,18-EEQ通过前列环素受体（IP）来使感觉神经元中的TRPV1和TRPA1敏感。

氧化脂质通过调节感觉神经元的活性在疼痛处理中起重要作用。但是，尚不清楚许多不属于类二十烷酸类经典物质的信号脂质，特别是氧化的ω-3脂质在疼痛过程中的作用。在这里，我们调查了内源性生产的omega-3脂质17,18-EEQ和19,20-EDP在调节感觉神经元活性中的作用。我们发现17,18-EEQ而非19,20-EDP可以使感觉神经元中的瞬时受体电位香草酸1和锚蛋白1离子通道（TRPV1和TRPA1）敏感，这取决于Gs偶联受体的激活和PKA的激活。筛选不同的Gs偶联的脂质受体缺陷型小鼠，确定前列环素受体IP为17,18-EEQ的假定受体。从17开始 18-EEQ是由细胞色素P450-环氧酶CYP2J2合成的，我们建立了一种基于细胞质谱的筛选测定法，以鉴定可抑制17,18-EEQ浓度的物质。使用这种测定方法，我们确定了抗抑郁药文拉法辛和降压药替米沙坦是CYP2J2依赖的17,18-EEQ合成的有效抑制剂。这些发现确定了17,18-EEQ是第一个由omega-3衍生的脂质介体，它通过IP受体起作用，并使感觉神经元中的TRPV1通道敏感。此外，该结果为文拉法辛的抗伤害感受提供了机械解释，目前尚不清楚。与替米沙坦一样，文拉法辛可通过阻断CYP2J2和17,18-EEQ的合成并抑制感觉神经元的IP受体-PKA-TRPV1轴来降低神经元活性。我们建立了基于细胞质谱的筛选测定方法，以鉴定可抑制17,18-EEQ浓度的物质。使用这种测定方法，我们确定了抗抑郁药文拉法辛和降压药替米沙坦是CYP2J2依赖的17,18-EEQ合成的有效抑制剂。这些发现确定了17,18-EEQ是第一个由omega-3衍生的脂质介体，它通过IP受体起作用，并使感觉神经元中的TRPV1通道敏感。此外，该结果为文拉法辛的抗伤害感受提供了机械解释，目前尚不清楚。与替米沙坦一样，文拉法辛可通过阻断CYP2J2和17,18-EEQ的合成并抑制感觉神经元的IP受体-PKA-TRPV1轴来降低神经元活性。我们建立了基于细胞质谱的筛选测定方法，以鉴定可抑制17,18-EEQ浓度的物质。使用这种测定方法，我们确定了抗抑郁药文拉法辛和降压药替米沙坦是CYP2J2依赖的17,18-EEQ合成的有效抑制剂。这些发现确定了17,18-EEQ是第一个由omega-3衍生的脂质介体，它通过IP受体起作用，并使感觉神经元中的TRPV1通道敏感。此外，该结果为文拉法辛的抗伤害感受提供了机械解释，目前尚不清楚。与替米沙坦一样，文拉法辛可通过阻断CYP2J2和17,18-EEQ的合成并抑制感觉神经元的IP受体-PKA-TRPV1轴来降低神经元活性。18-EEQ浓度。使用这种测定方法，我们确定了抗抑郁药文拉法辛和降压药替米沙坦是CYP2J2依赖的17,18-EEQ合成的有效抑制剂。这些发现确定了17,18-EEQ是第一个由omega-3衍生的脂质介体，它通过IP受体起作用，并使感觉神经元中的TRPV1通道敏感。此外，该结果为文拉法辛的抗伤害感受提供了机械解释，目前尚不清楚。与替米沙坦一样，文拉法辛可通过阻断CYP2J2和17,18-EEQ的合成并抑制感觉神经元的IP受体-PKA-TRPV1轴来降低神经元活性。18-EEQ浓度。使用这种测定方法，我们确定了抗抑郁药文拉法辛和降压药替米沙坦是CYP2J2依赖的17,18-EEQ合成的有效抑制剂。这些发现确定了17,18-EEQ是第一个由omega-3衍生的脂质介体，它通过IP受体起作用，并使感觉神经元中的TRPV1通道敏感。此外，该结果为文拉法辛的抗伤害感受提供了机械解释，目前尚不清楚。与替米沙坦一样，文拉法辛可通过阻断CYP2J2和17,18-EEQ的合成并抑制感觉神经元的IP受体-PKA-TRPV1轴来降低神经元活性。这些发现确定了17,18-EEQ是第一个由omega-3衍生的脂质介体，它通过IP受体起作用，并使感觉神经元中的TRPV1通道敏感。此外，该结果为文拉法辛的抗伤害感受提供了机械解释，目前尚不清楚。与替米沙坦一样，文拉法辛可通过阻断CYP2J2和17,18-EEQ的合成并抑制感觉神经元的IP受体-PKA-TRPV1轴来降低神经元活性。这些发现确定了17,18-EEQ是第一个由omega-3衍生的脂质介体，它通过IP受体起作用，并使感觉神经元中的TRPV1通道敏感。此外，该结果为文拉法辛的抗伤害感受提供了机械解释，目前尚不清楚。与替米沙坦一样，文拉法辛可通过阻断CYP2J2和17,18-EEQ的合成并抑制感觉神经元的IP受体-PKA-TRPV1轴来降低神经元活性。