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Genomic profiling of human vascular cells identifies TWIST1 as a causal gene for common vascular diseases.
PLOS Genetics ( IF 4.0 ) Pub Date : 2020-01-09 , DOI: 10.1371/journal.pgen.1008538 Sylvia T Nurnberg 1 , Marie A Guerraty 1 , Robert C Wirka 2 , H Shanker Rao 1 , Milos Pjanic 2 , Scott Norton 3 , Felipe Serrano 4 , Ljubica Perisic 5 , Susannah Elwyn 1 , John Pluta 1 , Wei Zhao 1 , Stephanie Testa 1 , YoSon Park 3 , Trieu Nguyen 2 , Yi-An Ko 3 , Ting Wang 2 , Ulf Hedin 5 , Sanjay Sinha 4 , Yoseph Barash 3 , Christopher D Brown 3 , Thomas Quertermous 2 , Daniel J Rader 1, 3
PLOS Genetics ( IF 4.0 ) Pub Date : 2020-01-09 , DOI: 10.1371/journal.pgen.1008538 Sylvia T Nurnberg 1 , Marie A Guerraty 1 , Robert C Wirka 2 , H Shanker Rao 1 , Milos Pjanic 2 , Scott Norton 3 , Felipe Serrano 4 , Ljubica Perisic 5 , Susannah Elwyn 1 , John Pluta 1 , Wei Zhao 1 , Stephanie Testa 1 , YoSon Park 3 , Trieu Nguyen 2 , Yi-An Ko 3 , Ting Wang 2 , Ulf Hedin 5 , Sanjay Sinha 4 , Yoseph Barash 3 , Christopher D Brown 3 , Thomas Quertermous 2 , Daniel J Rader 1, 3
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Genome-wide association studies have identified multiple novel genomic loci associated with vascular diseases. Many of these loci are common non-coding variants that affect the expression of disease-relevant genes within coronary vascular cells. To identify such genes on a genome-wide level, we performed deep transcriptomic analysis of genotyped primary human coronary artery smooth muscle cells (HCASMCs) and coronary endothelial cells (HCAECs) from the same subjects, including splicing Quantitative Trait Loci (sQTL), allele-specific expression (ASE), and colocalization analyses. We identified sQTLs for TARS2, YAP1, CFDP1, and STAT6 in HCASMCs and HCAECs, and 233 ASE genes, a subset of which are also GTEx eGenes in arterial tissues. Colocalization of GWAS association signals for coronary artery disease (CAD), migraine, stroke and abdominal aortic aneurysm with GTEx eGenes in aorta, coronary artery and tibial artery discovered novel candidate risk genes for these diseases. At the CAD and stroke locus tagged by rs2107595 we demonstrate colocalization with expression of the proximal gene TWIST1. We show that disrupting the rs2107595 locus alters TWIST1 expression and that the risk allele has increased binding of the NOTCH signaling protein RBPJ. Finally, we provide data that TWIST1 expression influences vascular SMC phenotypes, including proliferation and calcification, as a potential mechanism supporting a role for TWIST1 in CAD.
中文翻译：
人类血管细胞的基因组分析将 TWIST1 确定为常见血管疾病的致病基因。
全基因组关联研究已经确定了多个与血管疾病相关的新基因组位点。这些基因座中有许多是常见的非编码变体，影响冠状血管细胞内疾病相关基因的表达。为了在全基因组水平上鉴定此类基因，我们对来自同一受试者的原代人冠状动脉平滑肌细胞（HCASMC）和冠状内皮细胞（HCAEC）进行了基因分型的深度转录组分析，包括剪接数量性状位点（sQTL）、等位基因-特异性表达（ASE）和共定位分析。我们在 HCASMC 和 HCAEC 中鉴定了 TARS2、YAP1、CFDP1 和 STAT6 的 sQTL，以及 233 个 ASE 基因，其中一个子集也是动脉组织中的 GTEx eGene。冠状动脉疾病 (CAD)、偏头痛、中风和腹主动脉瘤的 GWAS 关联信号与主动脉、冠状动脉和胫动脉中的 GTEx eGenes 的共定位发现了这些疾病的新候选风险基因。在 rs2107595 标记的 CAD 和中风位点，我们证明了与近端基因 TWIST1 表达的共定位。我们发现，破坏 rs2107595 位点会改变 TWIST1 表达，并且风险等位基因会增加 NOTCH 信号蛋白 RBPJ 的结合。最后，我们提供了 TWIST1 表达影响血管 SMC 表型（包括增殖和钙化）的数据，作为支持 TWIST1 在 CAD 中发挥作用的潜在机制。
更新日期：2020-02-18
中文翻译：
人类血管细胞的基因组分析将 TWIST1 确定为常见血管疾病的致病基因。
全基因组关联研究已经确定了多个与血管疾病相关的新基因组位点。这些基因座中有许多是常见的非编码变体，影响冠状血管细胞内疾病相关基因的表达。为了在全基因组水平上鉴定此类基因，我们对来自同一受试者的原代人冠状动脉平滑肌细胞（HCASMC）和冠状内皮细胞（HCAEC）进行了基因分型的深度转录组分析，包括剪接数量性状位点（sQTL）、等位基因-特异性表达（ASE）和共定位分析。我们在 HCASMC 和 HCAEC 中鉴定了 TARS2、YAP1、CFDP1 和 STAT6 的 sQTL，以及 233 个 ASE 基因，其中一个子集也是动脉组织中的 GTEx eGene。冠状动脉疾病 (CAD)、偏头痛、中风和腹主动脉瘤的 GWAS 关联信号与主动脉、冠状动脉和胫动脉中的 GTEx eGenes 的共定位发现了这些疾病的新候选风险基因。在 rs2107595 标记的 CAD 和中风位点，我们证明了与近端基因 TWIST1 表达的共定位。我们发现，破坏 rs2107595 位点会改变 TWIST1 表达，并且风险等位基因会增加 NOTCH 信号蛋白 RBPJ 的结合。最后，我们提供了 TWIST1 表达影响血管 SMC 表型（包括增殖和钙化）的数据，作为支持 TWIST1 在 CAD 中发挥作用的潜在机制。
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