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Genotoxicity Assessment of Drug Metabolites in the Context of MIST and Beyond.
Chemical Research in Toxicology ( IF 3.7 ) Pub Date : 2019-12-20 , DOI: 10.1021/acs.chemrestox.9b00348 Andreas Zeller 1 , Alessandro Brigo 1 , Andreas Brink 1 , Melanie Guerard 1 , Dieter Lang 2 , Wolfgang Muster 1 , Frank Runge 3 , Andreas Sutter 2 , Esther Vock 3 , Jörg Wichard 2 , Simone Schadt 1
Chemical Research in Toxicology ( IF 3.7 ) Pub Date : 2019-12-20 , DOI: 10.1021/acs.chemrestox.9b00348 Andreas Zeller 1 , Alessandro Brigo 1 , Andreas Brink 1 , Melanie Guerard 1 , Dieter Lang 2 , Wolfgang Muster 1 , Frank Runge 3 , Andreas Sutter 2 , Esther Vock 3 , Jörg Wichard 2 , Simone Schadt 1
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While there are dedicated guidelines for industry regarding the assessment of the genotoxic potential of new pharmaceuticals and impurities, and the general safety assessment of major drug metabolites, only limited guidance exists on the assessment of potential genotoxic minor drug metabolites. In this Perspective, we discuss challenges associated with assessing the genotoxic potential of human metabolites and share five case studies within the context of an "aware-avoid-assess" paradigm. A special focus is on a class of potentially genotoxic carcinogens, aromatic amines (arylamines and anilines). This compound class is frequently used as building blocks and may show up as impurities, metabolites, or degradants in pharmaceuticals. We propose several recommendations that should help project teams at different stages of pharmaceutical development. In most cases, proactive interactions with the relevant health authority should be considered to endorse the proposed genotoxicity assessment strategy for minor drug metabolites.
中文翻译：
在MIST及以后的背景中药物代谢物的遗传毒性评估。
尽管业界有专门的准则来评估新药和杂质的遗传毒性潜力，以及对主要药物代谢产物的一般安全性评估，但对于潜在遗传毒性次要药物代谢产物的评估仅存在有限的指导。在此观点中，我们讨论了与评估人类代谢产物的遗传毒性潜力相关的挑战，并在“避免评估评估”范式的背景下分享了五个案例研究。特别关注一类潜在的遗传毒性致癌物，芳香胺（芳基胺和苯胺）。该化合物类别经常用作构建基块，并可能在药品中显示为杂质，代谢物或降解物。我们提出了一些建议，这些建议应有助于药物开发不同阶段的项目团队。在大多数情况下，应考虑与相关卫生当局进行积极互动，以支持对次要药物代谢产物的拟议遗传毒性评估策略。
更新日期：2020-01-10
中文翻译：
在MIST及以后的背景中药物代谢物的遗传毒性评估。
尽管业界有专门的准则来评估新药和杂质的遗传毒性潜力，以及对主要药物代谢产物的一般安全性评估，但对于潜在遗传毒性次要药物代谢产物的评估仅存在有限的指导。在此观点中，我们讨论了与评估人类代谢产物的遗传毒性潜力相关的挑战，并在“避免评估评估”范式的背景下分享了五个案例研究。特别关注一类潜在的遗传毒性致癌物，芳香胺（芳基胺和苯胺）。该化合物类别经常用作构建基块，并可能在药品中显示为杂质，代谢物或降解物。我们提出了一些建议，这些建议应有助于药物开发不同阶段的项目团队。在大多数情况下，应考虑与相关卫生当局进行积极互动，以支持对次要药物代谢产物的拟议遗传毒性评估策略。
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