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The development of a novel transforming growth factor-β (TGF-β) inhibitor that disrupts ligand-receptor interactions.
European Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.0 ) Pub Date : 2020-01-09 , DOI: 10.1016/j.ejmech.2020.112042 Han Wu 1 , Yu Sun 2 , Wee Lin Wong 3 , Jiajia Cui 4 , Jingyang Li 5 , Xuefu You 2 , Lee Fah Yap 3 , Yu Huang 1 , Wei Hong 6 , Xinyi Yang 2 , Ian C Paterson 3 , Hao Wang 7
European Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.0 ) Pub Date : 2020-01-09 , DOI: 10.1016/j.ejmech.2020.112042 Han Wu 1 , Yu Sun 2 , Wee Lin Wong 3 , Jiajia Cui 4 , Jingyang Li 5 , Xuefu You 2 , Lee Fah Yap 3 , Yu Huang 1 , Wei Hong 6 , Xinyi Yang 2 , Ian C Paterson 3 , Hao Wang 7
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Transforming growth factor-β (TGF-β) plays an important role in regulating epithelial to mesenchymal transition (EMT) and the TGF-β signaling pathway is a potential target for therapeutic intervention in the development of many diseases, such as fibrosis and cancer. Most currently available inhibitors of TGF-β signaling function as TGF-β receptor I (TβR-I) kinase inhibitors, however, such kinase inhibitors often lack specificity. In the present study, we targeted the extracellular protein binding domain of the TGF-β receptor II (TβR-II) to interfere with the protein-protein interactions (PPIs) between TGF-β and its receptors. One compound, CJJ300, inhibited TGF-β signaling by disrupting the formation of the TGF-β-TβR-I-TβR-II signaling complex. Treatment of A549 cells with CJJ300 resulted in the inhibition of downstream signaling events such as the phosphorylation of key factors along the TGF-β pathway and the induction of EMT markers. Concomitant with these effects, CJJ300 significantly inhibited cell migration. The present study describes for the first time a designed molecule that can regulate TGF-β-induced signaling and EMT by interfering with the PPIs required for the formation of the TGF-β signaling complex. Therefore, CJJ300 can be an important lead compound with which to study TGF-β signaling and to design more potent TGF-β signaling antagonists.
中文翻译：
破坏配体-受体相互作用的新型转化生长因子-β（TGF-β）抑制剂的开发。
转化生长因子-β（TGF-β）在调节上皮到间质转化（EMT）中起着重要作用，而TGF-β信号传导途径是治疗多种疾病（如纤维化和癌症）的潜在治疗靶标。TGF-β信号传导的大多数当前可用的抑制剂起着TGF-β受体I（TβR-1）激酶抑制剂的作用，但是，这种激酶抑制剂通常缺乏特异性。在本研究中，我们靶向TGF-β受体II（TβR-II）的细胞外蛋白结合域，以干扰TGF-β及其受体之间的蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）。一种化合物CJJ300通过破坏TGF-β-TβR-I-TβR-II信号复合物的形成来抑制TGF-β信号。用CJJ300处理A549细胞导致下游信号转导事件的抑制，例如沿TGF-β途径的关键因子的磷酸化和EMT标记的诱导。伴随这些作用，CJJ300显着抑制细胞迁移。本研究首次描述了一种设计分子，该分子可以通过干扰TGF-β信号复合物的形成所需的PPI来调节TGF-β诱导的信号和EMT。因此，CJJ300可能是研究TGF-β信号转导和设计更有效的TGF-β信号转导拮抗剂的重要先导化合物。本研究首次描述了一种设计分子，该分子可通过干扰TGF-β信号复合物的形成所需的PPI来调节TGF-β诱导的信号和EMT。因此，CJJ300可能是研究TGF-β信号转导和设计更有效的TGF-β信号转导拮抗剂的重要先导化合物。本研究首次描述了一种设计分子，该分子可以通过干扰TGF-β信号复合物的形成所需的PPI来调节TGF-β诱导的信号和EMT。因此，CJJ300可能是研究TGF-β信号转导和设计更有效的TGF-β信号转导拮抗剂的重要先导化合物。
更新日期：2020-01-10
中文翻译：
破坏配体-受体相互作用的新型转化生长因子-β（TGF-β）抑制剂的开发。
转化生长因子-β（TGF-β）在调节上皮到间质转化（EMT）中起着重要作用，而TGF-β信号传导途径是治疗多种疾病（如纤维化和癌症）的潜在治疗靶标。TGF-β信号传导的大多数当前可用的抑制剂起着TGF-β受体I（TβR-1）激酶抑制剂的作用，但是，这种激酶抑制剂通常缺乏特异性。在本研究中，我们靶向TGF-β受体II（TβR-II）的细胞外蛋白结合域，以干扰TGF-β及其受体之间的蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）。一种化合物CJJ300通过破坏TGF-β-TβR-I-TβR-II信号复合物的形成来抑制TGF-β信号。用CJJ300处理A549细胞导致下游信号转导事件的抑制，例如沿TGF-β途径的关键因子的磷酸化和EMT标记的诱导。伴随这些作用，CJJ300显着抑制细胞迁移。本研究首次描述了一种设计分子，该分子可以通过干扰TGF-β信号复合物的形成所需的PPI来调节TGF-β诱导的信号和EMT。因此，CJJ300可能是研究TGF-β信号转导和设计更有效的TGF-β信号转导拮抗剂的重要先导化合物。本研究首次描述了一种设计分子，该分子可通过干扰TGF-β信号复合物的形成所需的PPI来调节TGF-β诱导的信号和EMT。因此，CJJ300可能是研究TGF-β信号转导和设计更有效的TGF-β信号转导拮抗剂的重要先导化合物。本研究首次描述了一种设计分子，该分子可以通过干扰TGF-β信号复合物的形成所需的PPI来调节TGF-β诱导的信号和EMT。因此，CJJ300可能是研究TGF-β信号转导和设计更有效的TGF-β信号转导拮抗剂的重要先导化合物。
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