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Cyclic boronates as versatile scaffolds for KPC-2 β-lactamase inhibition
RSC Medicinal Chemistry ( IF 4.1 ) Pub Date : 2020-01-10 , DOI: 10.1039/c9md00557a Catherine L Tooke 1, 2 , Philip Hinchliffe 1 , Alen Krajnc 3 , Adrian J Mulholland 2 , Jürgen Brem 3 , Christopher J Schofield 3 , James Spencer 1
RSC Medicinal Chemistry ( IF 4.1 ) Pub Date : 2020-01-10 , DOI: 10.1039/c9md00557a Catherine L Tooke 1, 2 , Philip Hinchliffe 1 , Alen Krajnc 3 , Adrian J Mulholland 2 , Jürgen Brem 3 , Christopher J Schofield 3 , James Spencer 1
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Klebsiella pneumoniae carbapenemase-2 (KPC-2) is a serine-β-lactamase (SBL) capable of hydrolysing almost all β-lactam antibiotics. We compare KPC-2 inhibition by vaborbactam, a clinically-approved monocyclic boronate, and VNRX-5133 (taniborbactam), a bicyclic boronate in late-stage clinical development. Vaborbactam inhibition is slowly reversible, whereas taniborbactam has an off-rate indicating essentially irreversible complex formation and a 15-fold higher on-rate, although both potentiate β-lactam activity against KPC-2-expressing K. pneumoniae. High resolution X-ray crystal structures reveal closely related binding modes for both inhibitors to KPC-2, with differences apparent only in positioning of the endocyclic boronate ester oxygen. The results indicate the bicyclic boronate scaffold as both an efficient, long-lasting, KPC-2 inhibitor and capable of supporting further iterations that may improve potency against specific enzyme targets and pre-empt the emergence of inhibitor resistant KPC-2 variants.
中文翻译：
环状硼酸盐作为 KPC-2 β-内酰胺酶抑制的多功能支架
肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶-2 (KPC-2) 是一种丝氨酸-β-内酰胺酶 (SBL)，能够水解几乎所有 β-内酰胺抗生素。我们比较了 vaborbactam（一种临床批准的单环硼酸盐）和 VNRX-5133（taniborbactam）（一种处于后期临床开发的双环硼酸盐）对 KPC-2 的抑制作用。 Vaborbactam 抑制是缓慢可逆的，而 taniborbactam 的解离速率表明基本上不可逆的复合物形成，并且结合速率高 15 倍，尽管两者都增强了针对表达 KPC-2 的肺炎克雷伯菌的β-内酰胺活性。高分辨率 X 射线晶体结构揭示了两种抑制剂与 KPC-2 密切相关的结合模式，仅在环内硼酸酯氧的位置上存在明显差异。结果表明，双环硼酸酯支架既是一种有效、持久的 KPC-2 抑制剂，又能够支持进一步的迭代，从而提高针对特定酶靶标的效力，并预防抑制剂耐药性 KPC-2 变体的出现。
更新日期：2020-01-10
中文翻译：
环状硼酸盐作为 KPC-2 β-内酰胺酶抑制的多功能支架
肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶-2 (KPC-2) 是一种丝氨酸-β-内酰胺酶 (SBL)，能够水解几乎所有 β-内酰胺抗生素。我们比较了 vaborbactam（一种临床批准的单环硼酸盐）和 VNRX-5133（taniborbactam）（一种处于后期临床开发的双环硼酸盐）对 KPC-2 的抑制作用。 Vaborbactam 抑制是缓慢可逆的，而 taniborbactam 的解离速率表明基本上不可逆的复合物形成，并且结合速率高 15 倍，尽管两者都增强了针对表达 KPC-2 的肺炎克雷伯菌的β-内酰胺活性。高分辨率 X 射线晶体结构揭示了两种抑制剂与 KPC-2 密切相关的结合模式，仅在环内硼酸酯氧的位置上存在明显差异。结果表明，双环硼酸酯支架既是一种有效、持久的 KPC-2 抑制剂，又能够支持进一步的迭代，从而提高针对特定酶靶标的效力，并预防抑制剂耐药性 KPC-2 变体的出现。
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