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PAK2 activated by Cdc42 and caspase 3 mediates different cellular responses to oxidative stress-induced apoptosis.
Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Cell Research ( IF 4.6 ) Pub Date : 2020-01-08 , DOI: 10.1016/j.bbamcr.2020.118645
John Huang 1 , Allen Huang 2 , Amelia Poplawski 3 , Frank DiPino 4 , Jolinda A Traugh 1 , Jun Ling 5
Affiliation  

p21-activated protein kinase (PAK2) is a unique member of the PAK family kinases that plays important roles in stress signaling. It can be activated by binding to the small GTPase, Cdc42 and Rac1, or by caspase 3 cleavage. Cdc42-activated PAK2 mediates cytostasis, whereas caspase 3-cleaved PAK2 contributes to apoptosis. However, the relationship between these two states of PAK2 activation remains elusive. In this study, through protein biochemical analyses and various cell-based assays, we demonstrated that full-length PAK2 activated by Cdc42 was resistant to the cleavage by caspase 3 in vitro and within cells. When mammalian cells were treated by oxidative stress using hydrogen peroxide, PAK2 was highly activated through caspase 3 cleavage that led to apoptosis. However, when PAK2 was pre-activated by Cdc42 or by mild stress such as serum deprivation, it was no longer able to be cleaved by caspase 3 upon hydrogen peroxide treatment, and the subsequent apoptosis was also largely inhibited. Furthermore, cells expressing active mutants of full-length PAK2 became more resistant to hydrogen peroxide-induced apoptosis than inactive mutants. Taken together, this study identified two states of PAK2 activation, wherein Cdc42- and autophosphorylation-dependent activation inhibited the constitutive activation of PAK2 by caspase cleavage. The regulation between these two states of PAK2 activation provides a new molecular mechanism to support PAK2 as a molecular switch for controlling cytostasis and apoptosis in response to different types and levels of stress with broad physiological and pathological relevance.

中文翻译:

Cdc42和caspase 3激活的PAK2介导了不同的细胞对氧化应激诱导的细胞凋亡的反应。

p21活化蛋白激酶(PAK2)是PAK家族激酶的独特成员,在应激信号传导中起重要作用。可以通过与小GTPase,Cdc42和Rac1结合或通过caspase 3切割来激活它。Cdc42激活的PAK2介导细胞停滞,而胱天蛋白酶3切割的PAK2有助于细胞凋亡。但是,PAK2激活的这两个状态之间的关系仍然难以捉摸。在这项研究中,通过蛋白质生化分析和各种基于细胞的分析,我们证明了由Cdc42激活的全长PAK2在体外和细胞内均对caspase 3的切割具有抗性。当使用过氧化氢对哺乳动物细胞进行氧化应激处理时,PAK2通过caspase 3裂解而被高度激活,从而导致细胞凋亡。然而,当PAK2被Cdc42或轻度应激(例如血清剥夺)预激活时,它在过氧化氢处理下不再能够被caspase 3裂解,随后的凋亡也被大大抑制。此外,表达全长PAK2活性突变体的细胞比无活性突变体对过氧化氢诱导的细胞凋亡更有抵抗力。两者合计,这项研究确定了PAK2激活的两种状态,其中Cdc42依赖和自磷酸化依赖性激活抑制caspase裂解PAK2的组成性激活。PAK2激活的这两种状态之间的调节提供了一种新的分子机制,以支持PAK2作为分子开关,用于响应于不同类型和水平的应激而控制细胞停滞和凋亡,具有广泛的生理和病理学意义。它在过氧化氢处理后不再能被胱天蛋白酶3切割,并且随后的凋亡也被大大抑制。此外,表达全长PAK2活性突变体的细胞比无活性突变体对过氧化氢诱导的细胞凋亡更有抵抗力。两者合计,这项研究确定了PAK2激活的两种状态,其中Cdc42依赖和自磷酸化依赖性激活抑制caspase裂解PAK2的组成性激活。PAK2激活的这两种状态之间的调节提供了一种新的分子机制,以支持PAK2作为分子开关,用于响应于不同类型和水平的应激而控制细胞停滞和凋亡,具有广泛的生理和病理学意义。它在过氧化氢处理后不再能被胱天蛋白酶3切割,并且随后的凋亡也被大大抑制。此外,表达全长PAK2活性突变体的细胞比无活性突变体对过氧化氢诱导的细胞凋亡更有抵抗力。两者合计,这项研究确定了PAK2激活的两种状态,其中Cdc42依赖和自磷酸化依赖性激活抑制caspase裂解PAK2的组成性激活。PAK2激活的这两种状态之间的调节提供了一种新的分子机制,以支持PAK2作为分子开关,用于响应于不同类型和水平的应激而控制细胞停滞和凋亡,具有广泛的生理和病理学意义。并且随后的凋亡也被大大抑制。此外,表达全长PAK2活性突变体的细胞比无活性突变体对过氧化氢诱导的细胞凋亡更具抵抗力。两者合计,这项研究确定了PAK2激活的两种状态,其中Cdc42依赖和自磷酸化依赖性激活抑制caspase裂解PAK2的组成性激活。PAK2激活的这两种状态之间的调节提供了一种新的分子机制,以支持PAK2作为分子开关,用于响应于不同类型和水平的应激而控制细胞停滞和凋亡,具有广泛的生理和病理学意义。并且随后的凋亡也被大大抑制。此外,表达全长PAK2活性突变体的细胞比无活性突变体对过氧化氢诱导的细胞凋亡更有抵抗力。两者合计,这项研究确定了PAK2激活的两种状态,其中Cdc42依赖和自磷酸化依赖性激活抑制caspase裂解PAK2的组成性激活。PAK2激活的这两种状态之间的调节提供了一种新的分子机制,以支持PAK2作为分子开关,用于响应于不同类型和水平的应激而控制细胞停滞和凋亡,具有广泛的生理和病理学意义。表达全长PAK2活性突变体的细胞比无活性突变体更能抵抗过氧化氢诱导的细胞凋亡。两者合计,这项研究确定了PAK2激活的两种状态,其中Cdc42依赖和自磷酸化依赖性激活抑制caspase裂解PAK2的组成性激活。PAK2激活的这两种状态之间的调节提供了一种新的分子机制,以支持PAK2作为分子开关,用于响应于不同类型和水平的应激而控制细胞停滞和凋亡,具有广泛的生理和病理学意义。表达全长PAK2活性突变体的细胞比无活性突变体更能抵抗过氧化氢诱导的细胞凋亡。两者合计,这项研究确定了PAK2激活的两种状态,其中Cdc42依赖和自磷酸化依赖性激活抑制caspase裂解PAK2的组成性激活。PAK2激活的这两种状态之间的调节提供了一种新的分子机制,以支持PAK2作为分子开关,用于响应于不同类型和水平的应激而控制细胞停滞和凋亡,具有广泛的生理和病理学意义。
更新日期:2020-01-09
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