Glioblastoma (GBM) is a lethal brain tumor containing a subpopulation of glioma stem cells (GSC). Pan-cancer analyses have revealed that stemness of cancer cells correlates positively with immunosuppressive pathways in many solid tumors, including GBM, prompting us to conduct a gain-of-function screen of epigenetic regulators that may influence GSC self-renewal and tumor immunity. The circadian regulator CLOCK emerged as a top hit in enhancing stem-cell self-renewal, which was amplified in about 5% of human GBM cases. CLOCK and its heterodimeric partner BMAL1 enhanced GSC self-renewal and triggered protumor immunity via transcriptional upregulation of OLFML3, a novel chemokine recruiting immune-suppressive microglia into the tumor microenvironment. In GBM models, CLOCK or OLFML3 depletion reduced intratumoral microglia density and extended overall survival. We conclude that the CLOCK-BMAL1 complex contributes to key GBM hallmarks of GSC maintenance and immunosuppression and, together with its downstream target OLFML3, represents new therapeutic targets for this disease. SIGNIFICANCE: Circadian regulator CLOCK drives GSC self-renewal and metabolism and promotes microglia infiltration through direct regulation of a novel microglia-attracting chemokine, OLFML3. CLOCK and/or OLFML3 may represent novel therapeutic targets for GBM.This article is highlighted in the In This Issue feature, p. 327.

中文翻译：

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昼夜调节器 CLOCK 将免疫抑制小胶质细胞招募到 GBM 肿瘤微环境中。

胶质母细胞瘤 (GBM) 是一种致命的脑肿瘤，含有胶质瘤干细胞 (GSC) 亚群。泛癌分析表明，癌细胞的干性与包括 GBM 在内的许多实体瘤中的免疫抑制途径呈正相关，这促使我们对可能影响 GSC 自我更新和肿瘤免疫的表观遗传调节因子进行功能获得性筛选。昼夜节律调节器 CLOCK 成为增强干细胞自我更新的热门产品，在大约 5% 的人类 GBM 病例中得到了放大。CLOCK 及其异二聚体伙伴 BMAL1 通过 OLFML3 的转录上调增强 GSC 自我更新并触发前肿瘤免疫，OLFML3 是一种将免疫抑制小胶质细胞募集到肿瘤微环境中的新型趋化因子。在 GBM 模型中，CLOCK 或 OLFML3 消耗降低了肿瘤内小胶质细胞的密度并延长了总生存期。我们得出结论，CLOCK-BMAL1 复合物有助于 GSC 维持和免疫抑制的关键 GBM 标志，并与其下游靶点 OLFML3 一起代表该疾病的新治疗靶点。意义：昼夜调节器 CLOCK 驱动 GSC 自我更新和新陈代谢，并通过直接调节一种新的小胶质细胞吸引趋化因子 OLFML3 来促进小胶质细胞浸润。CLOCK 和/或 OLFML3 可能代表 GBM 的新治疗靶点。这篇文章在本期特刊第 4 页中重点介绍。327. 代表了这种疾病的新治疗靶点。意义：昼夜调节器 CLOCK 驱动 GSC 自我更新和新陈代谢，并通过直接调节一种新的小胶质细胞吸引趋化因子 OLFML3 来促进小胶质细胞浸润。CLOCK 和/或 OLFML3 可能代表 GBM 的新治疗靶点。这篇文章在本期特刊第 4 页中重点介绍。327. 代表了这种疾病的新治疗靶点。意义：昼夜调节器 CLOCK 驱动 GSC 自我更新和新陈代谢，并通过直接调节一种新的小胶质细胞吸引趋化因子 OLFML3 来促进小胶质细胞浸润。CLOCK 和/或 OLFML3 可能代表 GBM 的新治疗靶点。这篇文章在本期特刊第 4 页中重点介绍。327.