There is great interest in understanding how the central nervous system (CNS) communicates with the immune system for recruitment of protective responses. Infiltrating phagocytic monocytes and granulocytes are implicated in neuroinflammation in multiple sclerosis and its animal model experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE). To investigate how CNS endogenous signals can be harnessed to promote anti-inflammatory programs, we have used a particulate Toll-like receptor 9 and nucleotide-oligomerization domain 2 bispecific innate ligand (MIS416), to address whether its phagocytosis within the CNS recruits protective myeloid cells. We find that MIS416 injected intrathecally into the cerebrospinal fluid via the cisterna magna induced a local chemokine response that recruited blood-derived monocytes and neutrophils to the CNS. These cells phagocytosed MIS416. The increase in EAE severity normally seen from time of onset did not occur in mice receiving MIS416. This suppression of disease symptoms was dependent on expression of the type I interferon receptor (IFNAR). Transfer of intrathecal MIS416-induced neutrophils suppressed EAE in recipient mice, while monocytes did not transfer protection. MIS416-induced neutrophils showed increased IL-10 expression that was IFNAR1-driven. In contrast to intrathecal administration, intravenous administration of MIS416 led to monocyte but not neutrophil infiltration to the CNS. We thus identify a CNS-intrinsic and -specific phagocytosis-induced recruitment of anti-inflammatory neutrophils that contribute to CNS homeostasis and may have therapeutic potential.

中文翻译：

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中枢神经系统内的先天信号传导募集保护性中性粒细胞。

人们对了解中枢神经系统（CNS）如何与免疫系统进行通信以募集保护性反应非常感兴趣。浸润的吞噬单核细胞和粒细胞与多发性硬化症及其动物模型实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）的神经炎症有关。为了研究如何利用CNS内源性信号促进抗炎程序，我们使用了颗粒状Toll样受体9和核苷酸寡聚域2双特异性先天性配体（MIS416），以解决其在CNS内的吞噬作用是否招募保护性髓样细胞。我们发现MIS416通过大水罐鞘内注射到脑脊液中引起局部趋化因子反应，招募血液来源的单核细胞和中性粒细胞到中枢神经系统。这些细胞吞噬了MIS416。从发病时开始通常观察到的EAE严重程度的增加并未在接受MIS416的小鼠中发生。疾病症状的这种抑制取决于I型干扰素受体（IFNAR）的表达。鞘内MIS416诱导的中性粒细胞的转移抑制了受体小鼠的EAE，而单核细胞没有转移保护。MIS416诱导的中性粒细胞显示IL-10表达增加，这是由IFNAR1驱动的。与鞘内给药相反，MIS416的静脉内给药导致单核细胞向中枢神经系统的浸润而不是中性粒细胞浸润。因此，我们确定了中枢神经系统固有的和特异性吞噬作用诱导的抗炎性中性粒细胞募集，这些中性粒细胞有助于中枢神经系统的稳态并可能具有治疗潜力。从发病时开始通常观察到的EAE严重程度的增加并未在接受MIS416的小鼠中发生。疾病症状的这种抑制取决于I型干扰素受体（IFNAR）的表达。鞘内MIS416诱导的中性粒细胞的转移抑制了受体小鼠的EAE，而单核细胞没有转移保护。MIS416诱导的中性粒细胞显示IL-10表达增加，这是由IFNAR1驱动的。与鞘内给药相反，MIS416的静脉内给药导致单核细胞向中枢神经系统的浸润而不是中性粒细胞浸润。因此，我们确定了中枢神经系统固有的和特异性吞噬作用诱导的抗炎性中性粒细胞募集，这些中性粒细胞有助于中枢神经系统的稳态并可能具有治疗潜力。从发病时开始通常观察到的EAE严重程度的增加并未在接受MIS416的小鼠中发生。疾病症状的这种抑制取决于I型干扰素受体（IFNAR）的表达。鞘内MIS416诱导的中性粒细胞的转移抑制了受体小鼠的EAE，而单核细胞没有转移保护。MIS416诱导的中性粒细胞显示IL-10表达增加，这是由IFNAR1驱动的。与鞘内给药相反，MIS416的静脉内给药导致单核细胞向中枢神经系统的浸润而不是中性粒细胞浸润。因此，我们确定了中枢神经系统固有的和特异性吞噬作用诱导的抗炎性中性粒细胞募集，这些中性粒细胞有助于中枢神经系统的稳态并可能具有治疗潜力。疾病症状的这种抑制取决于I型干扰素受体（IFNAR）的表达。鞘内MIS416诱导的中性粒细胞的转移抑制了受体小鼠的EAE，而单核细胞没有转移保护。MIS416诱导的中性粒细胞显示IL-10表达增加，这是由IFNAR1驱动的。与鞘内给药相反，MIS416的静脉内给药导致单核细胞向中枢神经系统的浸润而不是中性粒细胞浸润。因此，我们确定了中枢神经系统固有的和特异性吞噬作用诱导的抗炎性中性粒细胞募集，这些中性粒细胞有助于中枢神经系统的稳态并可能具有治疗潜力。疾病症状的这种抑制取决于I型干扰素受体（IFNAR）的表达。鞘内MIS416诱导的中性粒细胞的转移抑制了受体小鼠的EAE，而单核细胞没有转移保护。MIS416诱导的中性粒细胞显示IL-10表达增加，这是由IFNAR1驱动的。与鞘内给药相反，MIS416的静脉内给药导致单核细胞向中枢神经系统的浸润而不是中性粒细胞浸润。因此，我们确定了中枢神经系统固有的和特异性吞噬作用诱导的抗炎性中性粒细胞募集，这些中性粒细胞有助于中枢神经系统的稳态并可能具有治疗潜力。MIS416诱导的中性粒细胞显示IL-10表达增加，这是由IFNAR1驱动的。与鞘内给药相反，MIS416的静脉内给药导致单核细胞向中枢神经系统的浸润而不是中性粒细胞浸润。因此，我们确定了中枢神经系统固有的和特异性吞噬作用诱导的抗炎性中性粒细胞募集，这些中性粒细胞有助于中枢神经系统的稳态并可能具有治疗潜力。MIS416诱导的中性粒细胞显示IL-10表达增加，这是由IFNAR1驱动的。与鞘内给药相反，MIS416的静脉内给药导致单核细胞向中枢神经系统的浸润而不是中性粒细胞浸润。因此，我们确定了中枢神经系统固有的和特异性吞噬作用诱导的抗炎性中性粒细胞募集，这些中性粒细胞有助于中枢神经系统的稳态并可能具有治疗潜力。