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Novel distamycin analogues that block the cell cycle of African trypanosomes with high selectivity and potency.
European Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.0 ) Pub Date : 2020-01-08 , DOI: 10.1016/j.ejmech.2020.112043 Jaime Franco 1 , Laura Scarone 2 , Marcelo A Comini 3
European Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.0 ) Pub Date : 2020-01-08 , DOI: 10.1016/j.ejmech.2020.112043 Jaime Franco 1 , Laura Scarone 2 , Marcelo A Comini 3
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Polyamides-based compounds related to the Streptomycetal distamycin and netropsin are potent cytostatic molecules that bind to AT-rich regions of the minor groove of the DNA, hence interfering with DNA replication and transcription. Recently, derivatives belonging to this scaffold have been reported to halt the proliferation of deadly African trypanosomes by different and unrelated mechanisms. Here we describe the synthesis and preliminary characterization of the anti-trypanosomal mode of action of new potent and selective distamycin analogues. Two tri-heterocyclic derivatives containing a central N-methyl pyrrole ring (16 and 17) displayed high activity (EC50 < 20 nM) and selectivity (selectivity index >5000 with respect to mammalian macrophages) against the infective form of T. brucei. Both compounds caused cell cycle arrest by blocking the replication of the mitochondrial DNA but without affecting its integrity. This mode of action clearly differs from that reported for classical minor groove binder (MGB) drugs, which induce the degradation of the mitochondrial DNA. In line with this, in vitro assays suggest that 16 and 17 have a comparatively lower affinity for different template DNAs than the MGB drug diminazene. Therapeutic efficacy studies and stability assays suggest that the pharmacological properties of the hits should be optimized. The compounds can be rated as excellent scaffolds for the design of highly potent and selective anti-T. brucei agents.
中文翻译：
新型地他霉素类似物以高选择性和强效性阻断非洲锥虫的细胞周期。
与链霉菌双歧霉素和netropsin相关的基于聚酰胺的化合物是有效的细胞抑制分子，可与DNA小沟的AT富集区域结合，从而干扰DNA复制和转录。最近，据报道，属于该支架的衍生物通过不同且无关的机制阻止了致命的非洲锥虫的增殖。在这里，我们描述了新的强效和选择性双歧霉素类似物的抗锥虫作用模式的合成和初步表征。含有一个中心N-甲基吡咯环（16和17）的两个三杂环衍生物对布鲁氏杆菌的感染形式表现出高活性（EC50 <20 nM）和选择性（相对于哺乳动物巨噬细胞而言，选择性指数> 5000）。两种化合物均通过阻断线粒体DNA的复制而导致细胞周期停滞，但不影响其完整性。这种作用方式明显不同于传统的小沟结合剂（MGB）药物，后者诱导线粒体DNA降解。与此相符，体外试验表明16和17对不同模板DNA的亲和力比MGB药物地那敏低。治疗功效研究和稳定性测定表明，应优化命中的药理特性。这些化合物可被视为设计高效和选择性抗T的优秀支架。布鲁斯代理商。这种作用方式明显不同于传统的小沟结合剂（MGB）药物，后者诱导线粒体DNA降解。与此相符，体外试验表明16和17对不同模板DNA的亲和力比MGB药物地那敏低。治疗功效研究和稳定性测定表明，应优化命中的药理特性。这些化合物可被视为设计高效和选择性抗T的优秀支架。布鲁斯代理商。这种作用方式明显不同于传统的小沟结合剂（MGB）药物，后者诱导线粒体DNA降解。与此相符，体外试验表明16和17对不同模板DNA的亲和力比MGB药物地那敏低。治疗功效研究和稳定性测定表明，应优化命中的药理特性。这些化合物可被视为设计高效和选择性抗T的优秀支架。布鲁斯代理商。治疗功效研究和稳定性测定表明，应优化命中的药理特性。这些化合物可被视为设计高效和选择性抗T的优秀支架。布鲁斯代理商。治疗功效研究和稳定性测定表明，应优化命中的药理特性。这些化合物可被视为设计高效和选择性抗T的优秀支架。布鲁斯代理商。
更新日期：2020-01-08
中文翻译：
新型地他霉素类似物以高选择性和强效性阻断非洲锥虫的细胞周期。
与链霉菌双歧霉素和netropsin相关的基于聚酰胺的化合物是有效的细胞抑制分子，可与DNA小沟的AT富集区域结合，从而干扰DNA复制和转录。最近，据报道，属于该支架的衍生物通过不同且无关的机制阻止了致命的非洲锥虫的增殖。在这里，我们描述了新的强效和选择性双歧霉素类似物的抗锥虫作用模式的合成和初步表征。含有一个中心N-甲基吡咯环（16和17）的两个三杂环衍生物对布鲁氏杆菌的感染形式表现出高活性（EC50 <20 nM）和选择性（相对于哺乳动物巨噬细胞而言，选择性指数> 5000）。两种化合物均通过阻断线粒体DNA的复制而导致细胞周期停滞，但不影响其完整性。这种作用方式明显不同于传统的小沟结合剂（MGB）药物，后者诱导线粒体DNA降解。与此相符，体外试验表明16和17对不同模板DNA的亲和力比MGB药物地那敏低。治疗功效研究和稳定性测定表明，应优化命中的药理特性。这些化合物可被视为设计高效和选择性抗T的优秀支架。布鲁斯代理商。这种作用方式明显不同于传统的小沟结合剂（MGB）药物，后者诱导线粒体DNA降解。与此相符，体外试验表明16和17对不同模板DNA的亲和力比MGB药物地那敏低。治疗功效研究和稳定性测定表明，应优化命中的药理特性。这些化合物可被视为设计高效和选择性抗T的优秀支架。布鲁斯代理商。这种作用方式明显不同于传统的小沟结合剂（MGB）药物，后者诱导线粒体DNA降解。与此相符，体外试验表明16和17对不同模板DNA的亲和力比MGB药物地那敏低。治疗功效研究和稳定性测定表明，应优化命中的药理特性。这些化合物可被视为设计高效和选择性抗T的优秀支架。布鲁斯代理商。治疗功效研究和稳定性测定表明，应优化命中的药理特性。这些化合物可被视为设计高效和选择性抗T的优秀支架。布鲁斯代理商。治疗功效研究和稳定性测定表明，应优化命中的药理特性。这些化合物可被视为设计高效和选择性抗T的优秀支架。布鲁斯代理商。
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